MEL-内吗啡肽类似物在CFA模型中的镇痛作用研究
发布时间：2023-04-05 07:12
慢性炎性疼痛的控制和治疗仍然是临床需要解决的难题之一。以吗啡和昔布类为代表的传统镇痛药虽然能缓解慢性疼痛,但会产生不可避免的副作用。研究表明,EMs,尤其是EM-1,具有与吗啡相当的镇痛能力且副作用较吗啡明显降低。但其酶解稳定性差、生物利用度低,限制了其在临床的应用。我们以EM-1为模板,设计合成了一系列类似物(MEL-EMs)。与母肽相比,MEL-内吗啡肽类似物酶解稳定性和生物利用度均显著提高。本研究旨在进一步探究MEL-类似物在慢性炎性疼痛模型中的镇痛效应及作用机制,为评估其作为慢性炎症候选药物提供参考。在本研究中,我们以MEL-0614和MEL-N1606为研究代表。首先,通过Von Frey、Hargreaves及温浴甩尾实验来评价MEL-类似物的在体镇痛活性。结果表明,MEL-类似物均体现出类似或优于吗啡的镇痛活性。虽然帕瑞昔布也具有镇痛效应,但明显弱于吗啡和MEL-类似物。同时,通过检测胶质细胞特异性标记物探索类似物对过度激活的胶质细胞的抑制能力。发现类似物可以显著抑制胶质细胞的反应性,而吗啡却没有明显的抑制能力。Real-time PCR实验进一步探究类似物的作用机制,结...
【文章页数】：71 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 前言
1.1 慢性炎性疼痛
1.2 非神经细胞参与慢性炎性疼痛的调节
1.2.1 中枢非神经细胞
1.2.2 外周非神经细胞
1.3 疼痛或损伤刺激后胶质细胞的不同反应状态
1.3.1 胶质标记物或形态的变化
1.3.2 胶质细胞MAPKs磷酸化
1.3.3 胶质细胞表面受体、离子通道、转运体的变化
1.3.4 胶质细胞趋化因子、细胞因子、生长因子和蛋白酶的变化
1.4 神经-胶质及胶质-胶质间的相互作用
1.4.1 神经-胶质间相互作用
1.4.2 胶质-胶质间相互作用
1.4.3 神经胶质介质调节兴奋性、抑制性突触传递
1.5 慢性炎性疼痛治疗药物
1.6 本章小结
第二章 实验材料及方法
2.1 实验材料
2.1.1 实验动物
2.1.2 实验药品
2.1.3 抗体及引物序列
2.1.4 实验仪器
2.1.5 基础缓冲液的配置
2.2 实验方法
2.2.1 CFA模型的构建
2.2.2 给药方式
2.2.3 机械刺激痛阈值测定
2.2.4 热刺激痛阈值测定
2.2.5 热刺激镇痛作用测定
2.2.6 蛋白的裂解及免疫印迹
2.2.7 组织学检测
2.2.8 荧光定量PCR实验
2.2.9 炎性延长实验
2.2.10 实验数据处理
第三章 实验结果
3.1 MEL-类似物可以缓解CFA慢性炎性疼痛
3.1.1 MEL-类似物剂量依赖的翻转CFA引起的机械刺激痛觉敏感
3.1.2 MEL-类似物剂量依赖的翻转CFA引起的热刺激痛觉敏感
3.1.3 MEL-类似物的热刺激镇痛效应
3.2 MEL-类似物可以抑制过度激活的非神经细胞
3.2.1 CFA足底注射会导致非神经细胞的过度激活
3.2.2 MEL-类似物时间依赖的抑制非神经细胞的过度激活
3.3 MEL-类似物可以抑制过度表达的促炎细胞因子
3.3.1 CFA足底注射会导致促炎细胞因子的过度表达
3.3.2 MEL-类似物调节促炎细胞因子的过度表达
3.4 重复给予MEL-类似物不会延长慢性炎性疼痛
3.4.1 重复给予MEL-类似物不会恶化炎性痛
3.4.2 重复给予MEL-类似物不会产生耐受
3.4.3 MEL-类似物可以翻转重复给予吗啡产生的二次敏化
3.4.4 重复给予MEL-类似物不会上调脊髓小胶质细胞的表达
3.4.5 重复给予MEL-类似物不会激活脊髓NLRP3 信号通路
第四章 实验讨论
4.1 MEL-类似物可以缓解CFA慢性炎性疼痛
4.2 MEL-类似物可以调节过度激活的非神经细胞
4.3 MEL-类似物调节促炎性细胞因子的表达
4.4 重复给予MEL-类似物不会恶化炎性疼痛
4.5 结论
参考文献
在学期间的研究成果
致谢
附录
本文编号：3782984
【文章页数】：71 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 前言
1.1 慢性炎性疼痛
1.2 非神经细胞参与慢性炎性疼痛的调节
1.2.1 中枢非神经细胞
1.2.2 外周非神经细胞
1.3 疼痛或损伤刺激后胶质细胞的不同反应状态
1.3.1 胶质标记物或形态的变化
1.3.2 胶质细胞MAPKs磷酸化
1.3.3 胶质细胞表面受体、离子通道、转运体的变化
1.3.4 胶质细胞趋化因子、细胞因子、生长因子和蛋白酶的变化
1.4 神经-胶质及胶质-胶质间的相互作用
1.4.1 神经-胶质间相互作用
1.4.2 胶质-胶质间相互作用
1.4.3 神经胶质介质调节兴奋性、抑制性突触传递
1.5 慢性炎性疼痛治疗药物
1.6 本章小结
第二章 实验材料及方法
2.1 实验材料
2.1.1 实验动物
2.1.2 实验药品
2.1.3 抗体及引物序列
2.1.4 实验仪器
2.1.5 基础缓冲液的配置
2.2 实验方法
2.2.1 CFA模型的构建
2.2.2 给药方式
2.2.3 机械刺激痛阈值测定
2.2.4 热刺激痛阈值测定
2.2.5 热刺激镇痛作用测定
2.2.6 蛋白的裂解及免疫印迹
2.2.7 组织学检测
2.2.8 荧光定量PCR实验
2.2.9 炎性延长实验
2.2.10 实验数据处理
第三章 实验结果
3.1 MEL-类似物可以缓解CFA慢性炎性疼痛
3.1.1 MEL-类似物剂量依赖的翻转CFA引起的机械刺激痛觉敏感
3.1.2 MEL-类似物剂量依赖的翻转CFA引起的热刺激痛觉敏感
3.1.3 MEL-类似物的热刺激镇痛效应
3.2 MEL-类似物可以抑制过度激活的非神经细胞
3.2.1 CFA足底注射会导致非神经细胞的过度激活
3.2.2 MEL-类似物时间依赖的抑制非神经细胞的过度激活
3.3 MEL-类似物可以抑制过度表达的促炎细胞因子
3.3.1 CFA足底注射会导致促炎细胞因子的过度表达
3.3.2 MEL-类似物调节促炎细胞因子的过度表达
3.4 重复给予MEL-类似物不会延长慢性炎性疼痛
3.4.1 重复给予MEL-类似物不会恶化炎性痛
3.4.2 重复给予MEL-类似物不会产生耐受
3.4.3 MEL-类似物可以翻转重复给予吗啡产生的二次敏化
3.4.4 重复给予MEL-类似物不会上调脊髓小胶质细胞的表达
3.4.5 重复给予MEL-类似物不会激活脊髓NLRP3 信号通路
第四章 实验讨论
4.1 MEL-类似物可以缓解CFA慢性炎性疼痛
4.2 MEL-类似物可以调节过度激活的非神经细胞
4.3 MEL-类似物调节促炎性细胞因子的表达
4.4 重复给予MEL-类似物不会恶化炎性疼痛
4.5 结论
参考文献
在学期间的研究成果
致谢
附录
本文编号：3782984
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