GPR120激动剂的设计、合成和生物活性研究

发布时间：2023-12-02 13:37

　　自1979年首次发现G蛋白偶联受体(GPCR)以来,被报道的G蛋白偶联受体家族成员已经超过800个。G蛋白偶联受体是涉及跨膜信号传导的具有7次跨膜保守结构的膜受体,同时还可以调控多种酶和离子通道效应系统。GPR120是最近被发现的G蛋白偶联受体,属于GPCRs超家族中的视紫红质样受体家族。据报道,GPR120在人体多种组织中均有表达,其中结肠部位表达水平最高。此外,GPR120在不同种属动物的味蕾细胞、肠内分泌L细胞、脂肪细胞、巨噬细胞等均有表达,现在有证据表明GPR120受体的表达与人体肥胖以及2型糖尿病患病有密切关系。作为以高血糖为特征的代谢性疾病,糖尿病作为以高血糖为特征的代谢性疾病已经成为了影响全球人类健康的难题。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损而引起的,而GLP-1是一种肠道分泌的荷尔蒙,可促进血糖依赖胰岛素的分泌,同时脂肪酸作为能量来源为分泌肠多肽提供重要的条件。已有报道称在小肠中表达很高的GPR120是长链不饱和脂肪酸的受体,而且有实验结果证明长链不饱和脂肪酸刺激GPR120会增加GLP-1的分泌,促进胰岛素的循环。因此,GPR120对于治疗糖尿病和其他饮食失调...

【文章页数】：84 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
符号说明
第一章 前言
    1.1 糖尿病
        1.1.1 糖尿病的分类
        1.1.2 糖尿病的治疗
    1.2 G蛋白偶联受体
    1.3 GPR120生物学功能
        1.3.1 两种人源GPR120亚型
        1.3.2 GPR120的体内分布
        1.3.3 GPR120与抗炎作用
        1.3.4 GPR120调节胃肠道肽类激素分泌
        1.3.5 GPR120在脂肪形成过程中的作用
        1.3.6 GPR120与细胞凋亡与增殖
    1.4 GPR120激动剂的研究进展
        1.4.1 GPR120内源性配体
        1.4.2 GPR120小分子激动剂
第二章 GPR120激动剂的设计以及活性评价
    2.1 计算机辅助药物设计简介
    2.2 GPR120激动剂药效团模型的确定和激动剂的虚拟筛选
    2.3 GPR120激动剂的活性评价
        2.3.1 活性评价方法简述
        2.3.2 实验基本原理
        2.3.3 实验操作规程
    2.4 活性测定结果及讨论
        2.4.1 磷酸化ERK水平评价
        2.4.2 激动剂EC₅₀测定
        2.4.3 化合物偏向性的研究
        2.4.4 芳酸类化合物构效关系
第三章 目标化合物的合成
    3.1 目标化合物设计思路
    3.2 实验主要试剂与仪器
        3.2.1 试剂
        3.2.2 仪器
    3.3 目标化合物的合成路线
    3.4 目标化合物的制备
        3.4.1 目标化合物合成(76a-76g)
        3.4.2 目标化合物合成(77a-77g)
        3.4.3 目标化合物合成(78a-78f)
        3.4.4 目标化合物合成(79a-79f)
    3.5 合成实验讨论
第四章 总结与展望
参考文献
致谢
附录Ⅰ——硕士期间研究成果
附录Ⅱ——所有芳酸类衍生物的结构
附录Ⅲ——目标化合物ESI-HRMS和¹H-NMR图谱
附件



本文编号：3869779