基于质量源于设计理念对青霉素杂质谱分析方法的优化

发布时间：2024-03-05 05:44

　　青霉素类抗生素是目前临床普遍使用的一类抗感染药物,由于其结构不稳定,易产生较多杂质,导致药效下降且产生较严重的过敏反应,因此对青霉素类抗生素的杂质谱控制是保障其用药安全的关键。杂质谱分析首先应使青霉素中可能存在的全部有关物质均得到较好的分离,由于其杂质种类较多,且性质差异较大,给HPLC分离增加了难度。目前中国药典共收录15个青霉素品种,这15种青霉素药物的有关物质分离方法存在两点不足:1)虽然青霉素具有相似的化学结构,但中国药典中收载的有关物质分析方法却存在较大差异,此“千药千法”的现状导致同一类型的药品分离出的杂质种类的差异较大,且相互之间没有可比性,建立分析方法费时费力;2)药典方法对一些青霉素品种有关物质的分离效果不佳,不能分离出所有的有关物质,且个别存在较严重的色谱峰拖尾现象。为解决以上两点问题,尝试采用相似的色谱系统(固定相相同、流动相组成相同,比例对不同品种略有差异)分离青霉素类抗生素。如果一个分析方法能使多种青霉素的有关物质取得较好分离,则此方法可成为一种普适性方法,作为建立不同青霉素类抗生素杂质谱的基础,在普适性方法的基础上,根据不同品种的特点对方法进一步优化,得到其...

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【部分图文】：

图1.1AQbD理念流程图

2风险评估可使分析人员对每个实验步骤的意义有深刻的了解，并为之后的方法建立提供基础知识9。建立方法可采用DoE。首先对诸多的潜在影响因子进行筛选，确定CPPs及其范围，建立CPPs和CQAs之间的数学关系，根据CQAs的要求，最终得到DS。DS是AQbD理念中至关重要的部分，它是....

图1.26-氨基青霉烷酸结构

6规定CQAs的范围，即在符合ATP的前提下，设置合理的CQAs优化标准，优化标准应能反映真实分离情况。最终通过软件计算得到设计空间（DesignSpace,DS）。DS是AQbD理念中的关键部分13，ICHQ8中对其定义为：“Themultidimensionalcombina....

图1.4色谱条件改变溶质保留变化规律

10也应比青霉素噻唑酸弱；反之亦成立。那么从待测物结构相近，可以得出保留行为相似，具有相似结构药物的有关物质就有可能在同一条件下表现出相似的分离效果，如果一个分析方法能够分离多种结构相似药物的有关物质，则该分析方法可作为普适性方法，建立多种结构相似药物的杂质谱。图1.4色谱条件改....

图2.2普适性方法分离青霉素V钾色谱图

182.2.2.普适性方法的分离结果用普适性方法，对青霉素V钾混合降解溶液进样分析，得到的色谱图如图2.2所示。可以看到青霉素V钾降解产生的杂质较多，在普适性方法下大多数杂质可取得较好的分离，且色谱峰对称性良好，但仍有色谱峰未完全分离的情况，如E1和E2，需要进一步对方法进行优化....

本文编号：3919775