肿瘤微环境响应的纳米载体用于siRNA体内递送研究进展

发布时间：2024-05-14 19:02

　　自从RNA干扰(RNA interference, RNAi)现象被发现以来, RNAi技术快速发展为高效的转录后基因沉默的工具,被广泛应用于基因功能分析和多种疾病(如恶性肿瘤、乙型肝炎、肥胖症、多发性神经病变等)的临床或临床前治疗.小分子干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)是RNAi技术的效应分子.然而作为负电性的生物大分子,裸siRNA在体内半衰期短且容易被核酸酶降解和肾小球滤过,因此其临床应用受到极大的限制.如何构建安全高效的体内递送载体用于提高siRNA在体内的稳定性和靶细胞中基因沉默效率是RNAi技术临床转化的关键.目前已有诸多纳米载体,如脂质体被应用于siRNA体内递送,并在临床或临床前疾病治疗上取得了较好的疗效.实体瘤具有特殊的血管结构和生理微环境(如弱酸及乏氧环境、特定化学物质或酶过度表达等),因此近年来国内外学者将研究兴趣聚焦在构建肿瘤微环境响应的纳米载体,用于提高siRNA在体内稳定性、肿瘤部位富集量和肿瘤细胞中靶基因沉默效率.本文综述了肿瘤微环境响应的siRNA递送载体的设计原理及功能特征,分析了现有肿瘤微环境响应的siRNA递送...

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【部分图文】：

图1RNAi技术主要原理示意图

自从诺贝尔生理学或医学奖获得者AndrewFire和CraigC.Mello首次在线虫中揭示了RNAi现象以来[1],RNAi技术已快速发展成为阐明机体生长、发病机制和衰老的有力工具,被广泛应用于恶性肿瘤、乙型肝炎、肥胖症、多发性神经病变等多种疾病的临床或临床前治疗[2～8]....

图2纳米载体用于体内传递siRNA时需要克服的多重生理屏障示意图

体内稳定性对于siRNA发挥基因沉默作用至关重要.病毒载体是最早用于体内递送siRNA的载体,但病毒载体有潜在的免疫原性、致突变性以及无法大规模制备等缺点[15],目前已不是siRNA体内递送的首选.由于具有生物相容性好、低免疫原性以及容易大规模制备等特点,非病毒载体尤其是....

图3肿瘤组织表现出与正常组织显著不同的生理微环境,包括弱酸及乏氧环境、特定酶、GSH及ROS过度表达等

恶性肿瘤是一个系统性疾病,就像种子生长需要营养和水分充足的土壤一样,许多肿瘤都依赖于周围的微环境才能在患者体内生长[28].实体瘤除了含有高异质性的肿瘤细胞外,还包含细胞外基质、成纤维细胞、血管/淋巴管、免疫细胞等,它们共同组成了肿瘤微环境[29～34].肿瘤微环境与肿瘤细胞相互....

图7两亲性高分子材料PEG-PEG-Dlinkm-R9-PCL结构式,及其构建的纳米载体用于siRNA体内传递时利用其肿瘤组织弱酸微环境响应的化学键断裂增强siRNA的靶基因沉默效率和抑制肿瘤生长效果示意图[64]

同样利用2,3-二甲基马来酰胺键酸响应性,Yang等人[65]设计制备了如图8A所示的、基于聚磷酸酯的纳米载体用于siRNA的体内递送和抗肿瘤研究.通过在聚磷酸酯的侧链上引入2,3-二甲基马来酸基团,该纳米载体在正常生理条件下呈现负电性.如图8B所示,使用该纳米载体包载siP....

本文编号：3973363