LRRK2抑制剂的虚拟筛

发布时间：2024-05-29 02:54

　　富含亮氨酸重复片段的激酶2(Leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)能调节微管稳定性,参与免疫细胞的成熟和炎症反应,在突触形态、细胞骨架的形成中起重要作用。LRRK2是一个含六个结构域的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它的多处氨基酸突变和帕金森病(Parkinson’s disease,PD)密切相关,是常染色体显性PD遗传最常见的原因。特别是位于激酶结构域中G2019S突变,会使其激酶活性升高3-4倍,导致多巴胺能神经元损伤,大大增加PD的发病风险。而LRRK2激酶抑制剂可保护神经元免受G2019S突变诱导的神经变性,阻断G2019S突变型LRRK2神经元中增加的α-突触核蛋白的聚集,抑制包涵体的形成,减缓疾病的进展。因此LRRK2被认为是一个新的非常有潜力的治疗PD的靶点。目前G2019S突变对LRRK2激酶结构的影响以及突变导致激酶持续激活的分子机制尚未明确。另外在研的LRRK2抑制剂普遍存在肝肾毒性大、选择性差、不良反应多等副作用,仍然没有上市的LRRK2抑制剂。因此急需发现骨架新颖,对野生型和突变型都有抑制作用的LRRK2抑制剂。论文第一章总结了LRRK...

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【部分图文】：

图1-1LRRK2功能相关的多种信号传导途径，协调对红框中报告的多种细胞活动的控制[2]

兰州大学硕士学位论文LRRK2抑制剂的虚拟筛癣活性评价及分子模拟研究3疫系统内，LRRK2可以参与免疫细胞的活化和成熟，参与调节炎性体组装，LRRK2与炎性体蛋白NLRC4相互作用并将其关键残基（Ser533）磷酸化，导致半胱天冬酶-1的活化，产生多种促炎剂。突变激活LRRK2促....

图1-2LRRK2序列，结构域，磷酸化位点，相互作用配偶体和细胞底物

兰州大学硕士学位论文LRRK2抑制剂的虚拟筛癣活性评价及分子模拟研究5图1-2LRRK2序列，结构域，磷酸化位点，相互作用配偶体和细胞底物图1-3LRRK2激酶结构域及ATP结合位点其他的四个结构域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重复结构组成的结构域，可介导蛋....

图1-3LRRK2激酶结构域及ATP结合位点其他的四个结构域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重复结构组成的结构域，可介导蛋白质相互作用，其中末端的结构域形成七叶片螺旋桨

兰州大学硕士学位论文LRRK2抑制剂的虚拟筛癣活性评价及分子模拟研究5图1-2LRRK2序列，结构域，磷酸化位点，相互作用配偶体和细胞底物图1-3LRRK2激酶结构域及ATP结合位点其他的四个结构域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重复结构组成的结构域，可介导蛋....

图1-4代表性LRRK2抑制剂结构

兰州大学硕士学位论文LRRK2抑制剂的虚拟筛癣活性评价及分子模拟研究9(Denali-therapeutics-announces,2018)。Denali公司的另一款LRRK2抑制剂DNL151目前也正在荷兰进行剂量递增的临床I期试验。此外，除了上述的ATP竞争性LRRK2抑制....

本文编号：3983975