基于靶标结构的新型HIV-1整合酶抑制剂与RNase H抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2024-11-02 14:20

　　艾滋病严重威胁着人类的健康与生命,主要病原体为HIV-1。目前已有30个抗HIV-1化学实体药物获U.S.FDA批准上市,高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的应用大大降低艾滋病的发病率和死亡率,然而该疗法的长期应用对病人造成了严重毒副作用及耐药性问题。因此,亟需开发高效、低毒、抗耐药或具有新靶点、新机制的新型抗HIV-1药物。HIV-1整合酶(Integrase,IN)是HIV-1生命周期中的必需酶,催化逆转录得到的病毒DNA整合进入宿主细胞DNA中。目前有四种HIV-1整合酶抑制剂经U.S.FDA批准上市,然而由于耐药株的相继出现,该类药物的疗效显著降低,研发新型高效且抗耐药整合酶抑制剂成为目前抗HIV-1药物研究的热点。HIV-1 RNase H在HIV-1逆转录过程中发挥重要作用,是抗HIV-1药物设计中非常有前景的新靶标。尽管发现了多种RNase H活性位点抑制剂,但其大多数存在抗病毒活性差、细胞毒性大等缺点,目前尚无该类抑制剂进入临床应用,因此迫切需要开发高特异性、具有细胞活性的新型HIV-1 RNase H抑制剂。HIV-1整合酶与RNase H作为金属蛋白(Metallop...

【文章页数】：197 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．２?ＨＩＶ－１空间结构示意图［１２］??ＨＩＶ－１的生命周期可分为吸附和融合、逆转录和整合、转录和翻译、装配和??成熟四个阶段（图１．３）?［｜３＿１７］。??吸附和融合：ＨＩＶ－１病毒侵入宿主体内后，首先依赖其包膜上的糖蛋白??ｇＰ１２０，与靶细胞表面的ＣＤ４分子特异性结....

Ｊｎｉｅ〇ｒａｓｅ?Ｒｅｖｅｒｓｅ??Ｔｒａｎｖｃｒｉｐｔａｗ??图１．２?ＨＩＶ－１空间结构示意图［１２］??ＨＩＶ－１的生命周期可分为吸附和融合、逆转录和整合、转录和翻译、装配和??成熟四个阶段（图１．３）?［｜３＿１７］。??吸附和融合：ＨＩＶ－１病毒侵入宿主体内后，首先依....

它是病毒生命周期中的必需酶［３２］。ＨＩＶ－１的整合过程主要包括３’端加??工（３’－ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、核转运、链转移（ｓｔｒａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒ）以及ＤＮＡ末端修补四个步??骤（图１．５）。??１４??

?Ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ（ＢＩＣ）?；??图１．７目前上市的整合酶抑制剂??目前在研的热门ＩＮＳＴＩｓ抑制剂（图１．８）主要有二酮酸类（１３－１５）、８－羟??基－１，６－萘啶类（１６－１７），萘啶酮类（１８）、７Ｖ－甲基嘧啶类（１９）、喹诺酮酸类（ＥＶＧ）、??嘧啶酮类（ＲＡＬ....

本文编号：4009644