正十二醇修饰的多西紫杉醇前药纳米结构脂质载体的设计及抗肿瘤活性评价

发布时间：2024-12-11 00:12

　　 目的设计合成正十二醇修饰的多西紫杉醇（docetaxel,DTX）前药,并制备纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier,NLC）,对其制剂学性质,体外抗肿瘤活性及体内药效进行研究。方法以正十二醇、硫代二乙酸及多西紫杉醇为原料合成DTX前药,采用超声法制备纳米结构脂质载体（DNLC）,单因素法和响应面法筛选出较优的处方和工艺条件;采用透射电镜观察纳米制剂的形态;采用高效液相色谱测定DNLC在不同介质中的降解特征;采用马尔文粒径仪测定纳米制剂的粒径及多分散指数（PDI）,并考察其长期稳定性;采用MTT法对DNLC的体外细胞毒性进行评价;采用鼠源乳腺癌细胞（4T1）荷瘤balb/c小鼠模型,评价DNLC在荷瘤小鼠体内的抗肿瘤活性。结果合成并制备正十二醇修饰的DTX前药纳米结构脂质载体,较优处方和工艺条件为:乳化剂与助乳化剂质量比（Km） 1∶3,固液脂质比1. 43∶1,药脂比1∶10,乳化剂质量浓度60 mg·mL^-1,温度70℃,搅拌速度800 r·min-1。制得的纳米制剂外观圆整,呈均一球形,在30 d（4℃）的保存条件下较为稳...

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【部分图文】：

图3 不同Km[Km=1∶0(A),Km=1∶1(B),Km=1∶3(C),Km=3∶1(D)]条件的伪三元相图

固液脂质比的考察:固定DTX前药浓度、药脂比、乳化剂浓度、稳定剂用量、温度及搅拌速度等其他变量，考察相同脂质用量下不同固液脂质比对纳米结构脂质载体粒径、Zeta电位及包封率、载药量的影响，结果见图4A。由图4A可知，当固液脂质比为1∶2时，包封率和载药量最大、粒径相对较小，因此选....

图4 固液脂质比(A)、药脂比(B)、乳化剂浓度(C)、温度(D)和搅拌速度(E)对纳米结构脂质载体包封率、载药量、粒径和Zeta电位的影响

温度的考察:固定DTX前药浓度、药脂比、固液脂质比、乳化剂浓度、稳定剂用量及搅拌速度等其他变量，考察不同脂质用量对纳米结构脂质载体粒径、Zeta电位及包封率、载药量的影响，结果见图4D。由图4D分析可知，制备温度为70和80℃时包封率和载药量相差不大，均大于温度60℃时，相比较而....

图2 合成产物的高分辨质谱(A)、核磁共振氢谱(B)及碳谱(C)图

取适量DTX-S-Do溶于氘代二甲基亚砜，进行1H-NMR结构分析，结果见图2B。另取适量DTX-S-Do溶于氘代氯仿，进行13C-NMR结构分析，结果见图2C。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.10(t,J=4.9Hz,2H),7.44(t,J=10.9....

图5 固液脂质比、药脂比和乳化剂浓度对包封率(A)和粒径(B)影响的三维效应图

初步稳定性结果见图7，由图7A可见，24h内振荡条件下，DNLC的粒径由150nm增大至约250nm，包封率由97%降至约70%，而DTX-NLC的粒径由220nm增大至约550nm，包封率由50%降至30%。结果表明，DNLC在24h内稳定性较好，而DTX-NLC在0....

本文编号：4015876