EV71型病毒蛋白酶抑制剂的开发及结构研究

发布时间：2025-01-13 23:46

　　手足口病主要流行于婴幼儿群体,引起患者发热、口腔溃疡以及手脚出现皮疹。肠道病毒EV71是手足口病的主要病原体之一,与其他病原体相比,它还会引发神经系统并发症。目前并没有特效的抗EV71病毒药物。2A蛋白酶、3C蛋白酶是病毒自身编码的两个半胱氨酸蛋白酶,基于相同的酶切机制,但在病毒的生命周期中发挥不同的功能。2Apro切割病毒前体蛋白VP1-2A之间的位点,其余均由3Cpro负责。除此之外,它们在病毒复制、劫持宿主蛋白翻译、抑制天然免疫机制等过程中扮演着十分关键但又不同的角色,因此被看做抗病毒药物设计的切入口。基于片段的药物设计是发现新颖先导化合物的有效方法之一,我们以EV713C蛋白酶晶体为基础对片段库进行筛选。在第一轮片段库筛选中,发现片段953、片段2139疑似结合在3C蛋白酶的RNA结合区域与活性口袋(S1'),并通过一维核磁实验验证相互作用。通过连接或者融合片段2139与2-Phenylquinolone(位于口袋S1)设计若干个小分子化合物进行Docking。Schrodinger软件包下载Glide做模拟对接,预测蛋白与小分子的结合模式和强弱。我们对具有催化活性的EV71 2...

【文章页数】：95 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．２：肠道病毒ＥＶ７１的流行基因型鉴定１７１??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２：?Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ?７１?（ＥＶ７１）?ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ?ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ?ｆｒｏｍ?ｏｕｔｂｒｅａｋｓ１７１．??２??

ＥＶ７１型感染逐渐成为手足口病致病致死的主要原因，伴随ＣＮＳ并??发症的患者在流行期间的死亡率可达到３０％－４０％。ＥＶ７１有不同亚型，它们在亚??太地区、欧洲出现的情况如图１．２所示，Ｃ４型流行于中国大陆、香港、韩国、越??南，而日本、台湾、马来西亚等地区为８５型［７］。??Ｅ....

图１．４：?ＥＶ７１病毒颗粒的结构１７１??丨７丨．??

毒衣壳的内部。??１．２．２?ＥＶ７１生活史与致病机制??ＥＶ７１?（小ＲＮＡ病毒）的生活史可概述为如图１．５所示，主要包括吸附、脱??壳和进入、基因组ＲＮＡ合成、蛋白质翻译与加工、病毒颗粒组装与释放［１５］。首??先，病毒进入宿主细胞依赖于特异性识别受体，如人类清道夫受体Ｂ类２....

图１．５：小ＲＮＡ病毒复制的图形概述１１５１??Ｆｉｇｕｒｅ?１．５：?Ｇｒａｐｈｉｃａｌ?ｏｖｅｒｖｉｅｗ?ｏｆ?ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ?ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ１＾１．??＇

Ｉ?ＶＰ３－??Ｖｖ＿／Ｙ／??图１．４：?ＥＶ７１病毒颗粒的结构１７１??Ｆｉｇｕｒｅ?１．４：?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ?７１?ｖｉｒｉｏｎ丨７丨．??ＥＶ７１的形状为无包膜的正二十面体，由四种结构蛋白形成一个原聚体，五个原?....

图1.6:不同小RNA病毒3C蛋白酶序列比对I31]

Ｆｉｇｕｒｅ?１．６：?Ｓｅｑｕｅｎｃｅ?ａｌｉｇｎｍｅｎｔ?ｏｆ３Ｃ?ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ?ｆｒｏｍ?ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ?｜３）｜．??序列顶部标注显示二级结构，（３－ｒｉｂｂｏｎ?（星号表示铰链两端残基Ｇｌｙ１２３、??Ｈｉｓｌ３３）；?３Ｃ蛋白酶中相同氨基酸用红色背景....

本文编号：4026081