mTOR信号通路抑制剂的设计、合成与活性评价

发布时间：2017-06-07 13:12

  本文关键词：mTOR信号通路抑制剂的设计、合成与活性评价，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是细胞内重要的信号传导途径，该途径在进化上高度保守，主要通过PI3K/Akt/mTOR信号通路磷酸化激活来调控细胞分裂、促进基因转录和信号翻译等，从而控制蛋白质合成来调节细胞生长。 肿瘤疾病是目前人类健康的最大威胁，针对肿瘤治疗的药物正在大量的研究与开发之中。许多肿瘤细胞中存在编码mTOR信号通路相关蛋白的基因突变，这些蛋白的异常表达可引起通路的过度激活，导致肿瘤疾病的发生。随着研究人员对信号传导系统及相关分子靶点药物研究的深入，靶向治疗已成为一种极有发展前景的肿瘤治疗方式。 目前认为mTOR信号通路是肿瘤治疗的一个重要靶点,其过度活化与肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR蛋白有6个功能域，其中紧邻激酶结构域上游的是FRB结构域，它是FKBP12-雷帕霉素复合物的结合位点，在雷帕霉素特异性抑制mTOR中起着重要作用。雷帕霉素与细胞内的受体FKBP12结合形成FKBP12-雷帕霉素复合物，再与mTOR蛋白的FRB区相结合，抑制mTOR的激酶活性，从而阻断mTOR信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡和逆转肿瘤细胞对细胞毒药物的耐药性。 传统的mTOR信号通路抑制剂代表为雷帕霉素及其衍生物，但雷帕霉素是36个碳原子组成的大环内酯类化合物,其存在生物利用度低，，水溶性差等缺点。寻找利用度高，抑制效果好的小分子抑制剂，是药物化学工作者关注的焦点之一。根据雷帕霉素抑制mTOR蛋白的原理可知，雷帕霉素是通过与FKBP12结合形成复合物来起到抑制作用。所以合成可以与FKBP12结合的化合物，即可抑制mTOR信号通路的传导。FKBP12属于FKBPs蛋白家族。FKBPs是一类高度同源的受体类结合蛋白，其与多种疾病的发生密切相关,已经成为各研究领域的热点。 本研究的目的是以FKBPs蛋白为靶点，合成新型的mTOR信号通路抑制剂，用于肿瘤疾病的治疗。本实验室早先合成用于治疗阿尔茨海默病的化合物N3081,是一类结构新颖的FKBPs蛋白的小分子抑制剂。由于其对FKBPs蛋白也具有良好的抑制作用，所以本研究以化合物N3081为先导化合物，综合雷帕霉素的特点，设计了新的化合物。合成该类化合物是以半胱氨酸为起始原料，通过多步反应，最终制备了20个新化合物。用1H-NMR和MS等检测手段对目标化合物进行了结构分析与鉴定，确证了它们的化学结构与预期设计结构一致，且所合成的化合物均未见文献报道。本研究对新合成化合物的抗肿瘤作用进行了活性评价，结果显示共有11个化合物分别对AGS，MDA-MB-231肿瘤细胞具有不同程度的抑制作用，证明其具有抗肿瘤活性。本研究还对有活性的化合物进行了构效关系分析。本研究是首次将对FKBPs靶蛋白具有抑制作用的化合物应用于对mTOR信号通路的抑制研究中，并设计合成了具有抗肿瘤活性的化合物，这是本研究的创新点。
【关键词】：mTOR信号通路 大环内酯类衍生物 FKPBs
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 第1章 绪论11-24
• 1.1 mTOR 的概念11
• 1.2 mTOR 的结构11-12
• 1.3 mTOR 复合体的组成12-14
• 1.4 mTOR 信号通路14-17
• 1.4.1 mTOR 信号通路的上游调控15-16
• 1.4.2 mTOR 信号通路的下游调控16-17
• 1.5 mTOR 与肿瘤治疗的关系17-18
• 1.6 mTOR 的抑制剂18-24
• 1.6.1 雷帕霉素及其同系物18-19
• 1.6.2 mTOR 小分子抑制剂19-24
• 第2章 mTOR 信号通路抑制剂的设计、合成与活性评价24-46
• 2.1 mTOR 信号通路抑制剂的设计24-25
• 2.2 mTOR 信号通路抑制剂的合成25-42
• 2.2.1 主要的仪器及试剂25
• 2.2.2 合成路线25-27
• 2.2.3 实验部分27-41
• 2.2.4 实验结果41-42
• 2.3 mTOR 信号通路抑制剂的活性评价42-46
• 2.3.1 活性评价方法42-43
• 2.3.2. 活性评价结果43
• 2.3.3. 活性结果讨论43-46
• 第3章 结论46-47
• 参考文献47-51
• 附录51-71
• 作者简介及在学期间所取得科研成果71-72
• 致谢72

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 黄嘉佳;林桐榆;;mTOR通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展[J];癌症;2007年12期

2 张慧锋;李妍;白雪;刘珊;;mTOR信号通路及其抑制剂的研究进展[J];中国畜牧兽医;2013年02期

3 邹金凯;车宁;孙春华;;mTOR功能及其抑制剂研究进展[J];现代肿瘤医学;2008年10期

4 陈莉君;史道华;;mTOR结合蛋白的研究进展[J];现代肿瘤医学;2012年11期

  本文关键词：mTOR信号通路抑制剂的设计、合成与活性评价，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：429172