帕洛诺司琼透皮贴剂的处方及工艺研究

发布时间：2017-08-07 10:28

  本文关键词：帕洛诺司琼透皮贴剂的处方及工艺研究

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【摘要】：帕洛诺司琼是一种高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂,用于防治化疗引起的恶心和呕吐。与之前的5-HT3受体拮抗剂相比,帕洛诺司琼对5-HT3受体具有更高的亲和力、更高的效能和更长的半衰期(约40 h)且安全性更好。目前临床上帕洛诺司琼主要为注射剂和胶囊剂,但口服胶囊剂会产生胃肠道副作用且具有肝脏首过效应,注射剂不利于患者顺应性。因此,采用一种新型的给药途径以减小药物胃肠道副作用、提高患者顺应性十分必要。经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System, TDDS)能够长期稳定的持续给药,维持平稳的血药浓度,从而减少给药频率,避免首过效应,减小毒副作用,提高患者顺应性。目前国内外对于帕洛诺司琼透皮给药还鲜有报道,本研究的目的是制备帕洛诺司琼透皮贴剂并确定其处方与工艺。本文通过药物与压敏胶的相容性研究以及贴剂的经皮渗透和稳定性实验进行载药压敏胶基质的筛选。通过体外透皮实验考察了促渗剂种类及其浓度对帕洛诺司琼经皮渗透的影响,筛选出了合适的促渗剂及其添加浓度。并通过稳定性实验筛选出了合适的抗氧剂。确定处方后对贴剂工艺进行了研究,优化出了帕洛诺司琼贴剂的制备及包装工艺。最后以帕洛诺司琼注射剂作为对照,对帕洛诺司琼贴剂大鼠体内药动学特征进行了初步研究。结果表明,帕洛诺司琼在B、C和E这三种压敏胶中的载药量均大于10%。稳定性实验发现药物在B和E两种压敏胶中较稳定。在经皮渗透实验中,D和E两种压敏胶作为基质药物渗透速率较大,24 h时透过率大于90%。所以优选E作为帕洛诺司琼贴剂的载药基质。促渗剂筛选结果显示II号的促渗作用最强,稳态透皮速率提高了2.16倍。进一步研究发现,II号促渗剂的促渗作用是具有浓度依赖性的,当浓度为10 wt%时,促渗作用最明显,24 h累积透过量增加了2.30倍,所以选择加入10 wt%的Ⅱ号作为帕洛诺司琼透皮贴剂的促渗剂。稳定性研究发现,贴剂中加入抗氧剂只能减缓有关物质的产生。而贴剂工艺研究中发现混药工艺中是否充氮隔绝氧气是贴剂中是否产生有关物质的主要因素。并确定了混药温度24℃,搅拌时间240 min,涂布厚度350 μm,60～80℃程序升温干燥20 min以及充氮包装为帕洛诺司琼透皮贴剂的最终工艺。大鼠体内药动学研究显示,帕洛诺司琼贴剂组的MRTo-t较注射组明显延长,可较长时间维持相对稳定的血药浓度,避免静脉注射所带来的初期较高的血药浓度。
【关键词】：帕洛诺司琼 经皮给药系统 丙烯酸酯压敏胶 促渗剂
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 1 文献综述10-29
• 1.1 绪论10-15
• 1.1.1 经皮给药系统10-11
• 1.1.2 影响药物经皮透过的因素11-13
• 1.1.3 经皮给药系统的现状13-15
• 1.2 化疗引起的恶心和呕吐15-25
• 1.2.1 CINV的机理及类型15-17
• 1.2.2 止吐药物的分类17-20
• 1.2.3 CINV的临床管理20-22
• 1.2.4 CINV的治疗现状22-23
• 1.2.5 止吐药物的研究进展23-25
• 1.3 帕洛诺司琼25-26
• 1.4 立题依据26-27
• 1.5 本论文主要研究内容27-29
• 1.5.1 帕洛诺司琼体外经皮渗透动力学及皮肤结合性研究27-28
• 1.5.2 帕洛诺司琼透皮贴剂载药基质的筛选28
• 1.5.3 帕洛诺司琼透皮贴剂的处方优化28
• 1.5.4 帕洛诺司琼透皮贴剂工艺的研究28
• 1.5.5 帕洛诺司琼药代动力学研究28-29
• 2 帕洛诺司琼透皮贴剂的处方前研究29-45
• 2.1 实验材料与仪器29-30
• 2.1.1 实验动物29
• 2.1.2 药品与试剂29
• 2.1.3 仪器29-30
• 2.2 实验方法30-35
• 2.2.1 帕洛诺司琼的制备30
• 2.2.2 帕洛诺司琼分析方法的建立30-31
• 2.2.3 溶解度的测定31
• 2.2.4 分配系数的测定31
• 2.2.5 体外经皮渗透实验31-33
• 2.2.6 帕洛诺司琼皮肤结合实验33-35
• 2.2.7 帕洛诺司琼破坏性实验35
• 2.3 结果与讨论35-45
• 2.3.1 帕洛诺司琼的制备35
• 2.3.2 HPLC分析方法的验证35-38
• 2.3.3 帕洛诺司琼的溶解度38
• 2.3.4 帕洛诺司琼的分配系数38
• 2.3.5 体外经皮动力学38-40
• 2.3.6 帕洛诺司琼皮肤结合性考察40-42
• 2.3.7 帕洛诺司琼的破坏性实验42-45
• 3 帕洛诺司琼透皮贴剂的处方研究45-57
• 3.1 实验材料和仪器45-46
• 3.1.1 实验动物45
• 3.1.2 药品与试剂45
• 3.1.3 仪器45-46
• 3.2 实验方法46-48
• 3.2.1 帕洛诺司琼骨架型贴剂的制备46
• 3.2.2 贴剂中帕洛诺司琼结晶观察46-47
• 3.2.3 帕洛诺司琼贴剂影响因素实验47
• 3.2.4 帕洛诺司琼贴剂体外透皮实验47-48
• 3.2.5 贴剂中有关物质的检测48
• 3.3 结果与讨论48-57
• 3.3.1 压敏胶基质的筛选48-52
• 3.3.2 促渗剂的筛选52-55
• 3.3.3 抗氧剂的筛选55-57
• 4 帕洛诺司琼透皮贴剂的工艺研究57-63
• 4.1 实验材料与仪器57
• 4.1.1 药品与试剂57
• 4.1.2 仪器57
• 4.2 实验方法57-58
• 4.2.1 帕洛诺司琼骨架型贴剂的制备57-58
• 4.2.2 帕洛诺司琼贴剂稳定性实验58
• 4.2.3 帕洛诺司琼贴剂工艺的筛选58
• 4.3 结果与讨论58-63
• 4.3.1 混药工艺的筛选58-59
• 4.3.2 涂布工艺的筛选59-60
• 4.3.3 干燥工艺的筛选60-62
• 4.3.4 包装工艺的筛选62-63
• 5 帕洛诺司琼透皮贴剂药代动力学研究63-70
• 5.1 实验材料与仪器63-64
• 5.1.1 实验动物63
• 5.1.2 药品与试剂63
• 5.1.3 仪器63-64
• 5.2 实验方法64-66
• 5.2.1 帕洛诺司琼骨架型贴剂的制备64
• 5.2.2 大鼠体内药动学实验64
• 5.2.3 标准溶液的配制64
• 5.2.4 样品处理方法64-65
• 5.2.5 分析方法的建立65
• 5.2.6 方法学验证65-66
• 5.2.7 数据处理66
• 5.3 结果与讨论66-70
• 5.3.1 LC-HRMS分析方法的验证66-67
• 5.3.2 大鼠体内药动学研究67-70
• 结论70-72
• 参考文献72-76
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况76-77
• 致谢77-78

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

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本文编号：634180