间尼索地平多晶型及多无定形态的研究

发布时间：2017-09-17 05:02

  本文关键词：间尼索地平多晶型及多无定形态的研究

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【摘要】：间尼索地平(m-nisoldipine)是一个新的二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,主要应用于治疗高血压和心脏病。在合成的过程中结晶出了两个颜色不同的晶态。本试验研究了两个晶型的各种谱学特征,测定了其溶解度并计算了热力学参数,研究了两个晶态的稳定性。同时从不同晶态出发采用相同技术制备了两个无定形态,测定了各无定形态的玻璃化温度、溶解度、溶出度和吸湿性等理化性质;研究了无定形态与晶态之间的转化规律。为间尼索地平临床前筛选优势型态、生产中质量控制提供了依据。第一部分间尼索地平多晶型的研究目的:本部分研究间尼索地平两晶态的理化性质,对间尼索地平两晶态进行确证,分别测定A,B晶型在纯水和不同浓度乙醇介质中的溶解度,绘制溶解曲线,推导计算晶型转化温度、转化的焓变、熵变和不同温度下的自由能变。分析A,B晶型的热稳定性。同时考察贮存温度,研磨时间对晶型转化的影响。方法:采用差示扫描量热法、红外光谱法、拉曼光谱法、X射线粉末衍射法、太赫兹光谱法对间尼索地平两种晶型进行确证。采用紫外分光光度法测定A、B晶型在不同温度下水中、不同浓度的乙醇介质中的溶解度。采用差示扫描量热法分析A,B晶型的热稳定性。采用X射线粉末衍射法对不同研磨时间的A、B晶型进行分析。结果:A、B两种晶型的熔点分别为136℃、128℃。两种晶型在水中的转化温度为47℃,θA,BΔG,θA,BΔH 和θA,BΔS分别-2.45k J·mol-1,-35.74k J·mol-1和-111.7J·mol-1·K-1。在20%乙醇中的转化温度为48.8℃,θA,BΔG,θA,BΔH 和A,BSqD分别为0.008k J·mol-1,16.43k J·mol-1,51.03J·mol-1·K-1。在40%和60%乙醇中两晶态的溶解度没有差异(P0.05),而在无水乙醇中晶型A具有较大的溶解度(P0.05)。间尼索地平A、B晶型的分解活化能分别为109.0k J·mol-1和58.82k J·mol-1。研磨和高温后A、B两晶型的粉末衍射图谱峰位未见明显变化。结论:由差示扫描量热分析、红外光谱分析,X射线粉末衍射、太赫兹光谱分析实验确定A、B为两种不同晶型。在纯水介质中,室温下A晶型是稳定晶型。而在乙醇溶液中,B晶型为稳定晶型。A、B两晶型在不同的溶剂中热力学稳定性不同。固态时A晶型的热稳定性高于B晶型,研磨1小时之内未见两种晶型相互转化。第二部分间尼索地平多无定形的研究目的:本文用熔融骤冷方法制备了间尼索地平A、B两晶态的无定形态,并研究其理化性质,探讨无定形态与晶态之间、各无定形态之间的差别与联系。测定无定形态与晶态的溶解度,绘制溶解曲线,推导计算转化温度及热力学参数,研究无定形态的稳定性及其与晶态转化中的规律;同时考察各无定形态的玻璃态转化温度、溶解度、溶出速率和吸湿特性等理化性质,探讨各无定形态之间的区别和联系,研究无定形的多态性。方法:采用熔融骤冷法从A,B两晶态制备各自的无定形态(无定形A和无定形B);使用红外光谱(FT-IR)、拉曼光谱(Raman)、X射线粉末衍射(XRD)、太赫兹(THz)技术表征无定形态与晶态,监测无定形态向晶态转化的规律;使用差式扫描量热(DSC)确定无定形态的玻璃化温度(Tg);通过紫外分光光度法测定溶解度、溶出度,绘制无定形态与晶态的溶解度曲线,考察无定形态的理化性质;采用药典的方法测定各晶态和各无定形的吸湿性,绘制引湿性曲线。结果:无定形A和无定形B在各种图谱上没有差别,但无定形态与晶态在图谱上有明显差异。无定形与晶态在IR谱图上的差别说明无定形中分子的自由度增加,分子内氢键增强。在20%乙醇和溶出介质中无定形态相对晶态有更高的溶解度和溶出度;无定形A和无定形B的玻璃化温度(Tg)均为为23.15℃;二者在不同浓度的乙醇和溶出介质中的溶解度上存在明显差异(P0.05),无定形A的溶解度大于B;无定形A和无定形B向各自的晶态以及无定形A与无定形B之间的转化温度分别为-1.7o C,-46.4o C,32.3o C。无定形A和无定形B转化为晶态后的光谱与A晶态的光谱相同。间尼索地平两晶态在25±1℃、75%RH条件下增重小于0.09%,几乎不吸湿,无定形态的吸湿增重在0.6%左右。结论:熔融骤冷可以形成无定形态,粉末x-射线衍射确认无定形态的形成;无定形态具有更高的溶解度和溶出度、相对晶态有较强的吸湿性;无定形A和无定形B表现出不同的溶解度和溶解速率;此外,同一晶态采用相同的方法制备的无定形态中,新制备的形态(无定形A)与放置24小时以后(无定形A24)的形态在溶出速率及吸湿特性上也存在差异,可认为形成了不同的无定形态;无定形态在放置过程会转化为晶态,无定形A和无定形B最终均转化为更为稳定的A晶态物质。
【关键词】：间尼索地平 多晶型 多无定形 溶解度 热力学 稳定性 溶出 转化
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 引言12-14
• 第一部分 间尼索地平多晶型的研究前言14-45
• 前言14-15
• 材料与方法15-19
• 结果19-24
• 附图24-35
• 附表35-41
• 讨论41-42
• 小结42-43
• 参考文献43-45
• 第二部分 间尼索地平多无定形态的研究前言45-81
• 前言45
• 材料与方法45-51
• 结果51-59
• 附图59-70
• 附表70-75
• 讨论75-77
• 小结77-78
• 参考文献78-81
• 结论81-82
• 综述 无定形的研究进展82-94
• 参考文献89-94
• 致谢94-95
• 个人简历95

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 张修元 ,刘伟;在研磨过程中多晶型的转变[J];山东医药工业;2001年01期

2 任红燕;杨晓琴;;多晶型药物研发与制剂新研究进展探讨[J];中国现代药物应用;2014年17期

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本文编号：867396