索氟布韦衍生物合成及新工艺研究

发布时间：2017-09-18 09:03

  本文关键词：索氟布韦衍生物合成及新工艺研究

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【摘要】：索氟布韦(Sofosbuvir)是由美国食品药品管理局(FDA)批准的用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染的药物。该药物由Pharmasset公司研发,化学名称为N-[[P(S),2'R]-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯,是首款无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。本文主要工作分为三部分,一是对索氟布韦生产工艺进行了改进和优化；二是提出了一个合成索氟布韦的新方法；三是设计了两条新路线,合成了多个索氟布韦衍生物。本论文的研究工作主要解决了以下问题：1.对于索氟布韦中间体2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-五呋喃糖-1-氯-3,5-二苯甲酸酯与N4-苯甲酰胞嘧啶的偶联反应进行了优化,通过加压并控制温度,大幅提高了核苷β/α比值。2.在索氟布韦的合成过程中,我们发现以1,2,4-三氮唑代替之前文献报道的五氟苯酚、对硝基苯酚等离去基团前体,避免了YP-8化合物的浪费,保证了索氟布韦的纯度,降低了生产成本。3.对于索氟布韦中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸Y-内酯-3,5-二苯甲酸酯,我们设计了两条新路线。我们以顺-2-丁烯-1,4-二醇为原料,经过环氧化,氰化,水解,酯化,甲基化和氟化等修饰得到多个新中间体。利用这些新中间体合成了多个索氟布韦衍生物。4.为避免使用氰化钠这种剧毒的化学试剂,我们设计了以D-木糖为原料的新路线,并合成了索氟布韦的衍生物。经过探索和研究,我们对索氟布韦合成工艺进行了优化和创新,设计了两条新路线,合成多个索氟布韦衍生物,并将已合成的衍生物送去医科院测试活性,为索氟布韦衍生物活性研究和索氟布韦生产奠定了基础。
【关键词】：索氟布韦 衍生物 工艺创新与优化
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-16
• 第一章 绪论16-24
• 1.1 丙型肝炎病毒概述及靶点归因16-18
• 1.1.1 丙型肝炎病毒概述16
• 1.1.2 丙型肝炎病毒的生命周期及自然病程16-17
• 1.1.3 HCV致病的病理归因及靶点归因17-18
• 1.2 抗HCV药物简介及药理归因18-21
• 1.2.1 聚合酶抑制剂(NS5B)19-20
• 1.2.2 NS5A抑制剂20
• 1.2.3 蛋白酶抑制剂(NS3/4A)20
• 1.2.4 宿主靶向治疗药物20-21
• 1.3 丙肝的预防和治疗21-23
• 1.3.1 丙肝病毒的传播和预防21
• 1.3.2 抗HCV治疗应答21-22
• 1.3.3 丙肝的治疗22-23
• 1.4 索氟布韦简介23-24
• 第二章 索氟布韦的合成新工艺研究24-34
• 2.1 索氟布韦合成背景介绍24-28
• 2.1.1 中间体YP-8的合成方法25-26
• 2.1.2 索氟布韦的合成方法26-27
• 2.1.3 索氟布韦合成工艺存在的问题27-28
• 2.2 YP-7合成工艺优化内容28
• 2.3 Sofosbuvir合成工艺改进28-31
• 2.3.1 索氟布韦逆合成分析28-29
• 2.3.2 工艺改进的设计思想29-30
• 2.3.3 工艺改进的研究内容30-31
• 2.4 合成新路线设计31-33
• 2.4.1 新路线设计思想31
• 2.4.2 新路线介绍31-33
• 2.5 索氟布韦新工艺研究意义33
• 2.6 本课题的主要研究内容33-34
• 第三章 实验结果与讨论34-59
• 3.1 工艺优化探索与讨论34-39
• 3.1.1 优化探索一34-36
• 3.1.2 优化探索二36-39
• 3.2 工艺改进的探索与讨论39-45
• 3.2.1 吡啶的探索39-40
• 3.2.2 4-二甲氨基吡啶的探索40
• 3.2.3 KSCN的探索40-41
• 3.2.4 咪唑、三氮唑、四氮唑的探索41-43
• 3.2.5 新工艺的改进43-44
• 3.2.6 苯基三氮唑磷酰胺的纯化44
• 3.2.7 索氟布韦的新方法验证44-45
• 3.3 新路线一45-52
• 3.3.1 顺-2-丁烯-1-苄氧基-4-醇(A1)45-46
• 3.3.2 1-苄氧基-2-环氧-4-醇(A2)46-47
• 3.3.3 5-((苄氧基)甲基)-4-羟基-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(A7)47-48
• 3.3.4 5-((苄氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅)氧基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(A7a)48-49
• 3.3.5 氟化实验结果和讨论49-52
• 3.4 新路线二52-57
• 3.4.1 甲基-D-木糖糖苷(B1)52-53
• 3.4.2 3,5-氧-异亚丙基-αβ-D-呋喃木糖苷(B2)53
• 3.4.3 3,5-氧-异亚丙基-2-氧-[(甲硫基)-硫代羰基]-αβ-D-呋喃木糖苷(B3)53-54
• 3.4.4 2-脱氧-3,5-氧-异亚丙基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B4)54-55
• 3.4.5 2-脱氧-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B5)55-56
• 3.4.6 2-脱氧-3,5-氧-苄基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B6)56
• 3.4.7 甲基-2-脱氧-3,5-氧-苄基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B7)56-57
• 3.5 索氟布韦衍生物的合成57-59
• 3.5.1 索氟布韦衍生物L1/L2合成57-58
• 3.5.2 索氟布韦衍生物L3/L4合成58-59
• 第四章 实验部分59-69
• 4.1 实验试剂与药品59-60
• 4.2 实验仪器与设备60
• 4.3 无水试剂的制备60-61
• 4.4 实验步骤和方法61-69
• 4.4.1 顺-2-丁烯-1-苄氧基-4-醇(A1)61
• 4.4.2 1-苄氧基-2-环氧-4-醇(A2)61
• 4.4.3 5-苄氧基-2-脱氧木酮糖-1,4-内酯(A6)61-62
• 4.4.4 5-((苄氧基)甲基)-4-羟基-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(A7)62
• 4.4.5 5-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(A7a)62
• 4.4.6 5-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)四氢呋喃-2-醇(A8a)62-63
• 4.4.7 5-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基-四氢呋喃-2-乙酸酯(A9a)63
• 4.4.8 5-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(A6b)63
• 4.4.9 5-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-氟-二氢呋喃-2(3H)-酮(A7b)63
• 4.4.10 5-((苄氧基)甲基)-3-甲基-4-((三异丙基硅)氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(A6c)63
• 4.4.11 甲基-D-木糖糖苷(B1)63-64
• 4.4.12 3,5-氧-异亚丙基-αβ-D-呋喃木糖苷(B2)64
• 4.4.13 3,5-氧-异亚丙基-2-氧-((甲硫基)-硫代羰基)-αβ-D-呋喃木糖苷(B3)64
• 4.4.14 2-脱氧-3,5-氧-异亚丙基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B4)64-65
• 4.4.15 2-脱氧-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B5)65
• 4.4.16 2-脱氧-3,5-氧-苄基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B6)65
• 4.4.17 甲基-2-脱氧-3,5-氧-苄基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B7)65
• 4.4.18 乙酰基-2-脱氧-3,5-氧-苄基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B8)65
• 4.4.19 3,5-氧-异亚丙基-2-氟-αβ-D-呋喃木糖苷(B9)65-66
• 4.4.20 2-氟-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(B10)66
• 4.4.21 2-氟-αβ-D-苏式-呋喃戊糖(B11)66
• 4.4.22 2-脱氧-2-氟-1,3,5-乙酰基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖(B12)66
• 4.4.23 N-(5-((苄氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基四氢呋喃-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(L1/L2)66-67
• 4.4.24 苯甲酰胞嘧啶-2-脱氧-3,5-氧-苄基-αβ-D-苏式-呋喃戊糖苷(L3/L4)67
• 4.4.25 α-氯-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯(C1)67
• 4.4.26 2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-乙酸酯(C2)67
• 4.4.27 (2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(YP-7)67
• 4.4.28 苯基二(吡啶)次磷酸盐(P1)67-68
• 4.4.29 (2S)-异丙基-2-((苯氧基(1-1,2,4-三氮唑1-1-基)磷酰基)氨基)丙酸(T2)68
• 4.4.30 索氟布韦合成的新方法68-69
• 第五章 总结69-70
• 参考文献70-73
• 附录73-96
• 致谢96-97
• 作者及导师简介97-98
• 附件98-99

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 Xingquan Zhang;;Direct anti-HCV agents[J];Acta Pharmaceutica Sinica B;2016年01期

2 熊英;琚振华;王晓光;方向;吴范宏;;含氟内酯化合物的合成方法研究进展[J];有机化学;2009年11期

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4 王迪,张雪,杨复华,李文鑫;丙型肝炎病毒蛋白的分子生物学研究进展[J];中国病毒学;2004年05期

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本文编号：874589