载上转换纳米粒的光响应型聚合物载体的设计与抗肿瘤研究

发布时间：2017-09-18 15:41

  本文关键词：载上转换纳米粒的光响应型聚合物载体的设计与抗肿瘤研究

  更多相关文章： 光响应 聚合物载体 上转换纳米粒 近红外光 抗肿瘤

【摘要】：实现药物的控制释放,提高病灶区药物“富集”及减少药物泄露,降低毒副反应,是目前抗肿瘤药物研究的新策略。光控技术具有非物理接触和时空分辨的优点,在刺激响应控制药物释放方面显示出很大优势。因此,本文以光调控药物释放为突破口,设计合成了一系列基于硝基苯类光敏基团的光响应型生物可降解聚合物胶束,用于抗肿瘤药物阿霉素(DOX)或紫杉醇(PTX)的装载及光控释放,实现高效的抗肿瘤作用。具体研究内容如下:1.光响应型壳寡糖胶束和光响应型聚乙二醇胶束:制备了两个基于壳寡糖或者PEG的光响应型两亲性嵌段聚合物胶束COS-NMDB和PEG-NMDB。评价了COS-NMDB载PTX后,PTX/COS-NMDB的光控释放行为以及体外抗肿瘤作用。研究了PEG-NMDB胶束的一系列性质和光响应特征。首先,制备了连接十二烷基疏水长链的光敏基团S-(o-硝基-m-甲氧基-p-十二烷氧基苄酯)(NMDB-ester)。其次,通过酰胺反应将NMDB-ester标记至COS长链上,制备出不同标记量的COS-NMDB。核磁和傅里叶红外表征结构的正确合成。通过对粒径、PDI、临界胶束浓度和胶束稳定性的表征,筛选出具有最合适标记量的胶束COS-NMDB_(7.5)用于包载PTX。PTX/COS-NMDB_(7.5)包封率和载药量分别是76.55±11.60%和14.46±2.20%。然后,我们研究了载体COS-NMDB_(7.5)的光响应性质(光解反应、载模型药物尼罗红光控释放行为、胶束形貌变化),证明了其在光照下可以发生光解,光可调控尼罗红的释放。最后,评价了PTX/COS-NMDB_(7.5)的体外释放和体外MCF-7细胞杀伤效果。在体外释放实验中,紫外光照时间越长,PTX/COS-NMDB_(7.5)药物释放越快越多。光照射组PTX/COS-NMDB_(7.5)+hv杀伤比游离PTX及未光照组PTX/COS-NMDB_(7.5)-hv明显增强。以PEG为亲水链,通过酰胺反应,在PEG一端连接NMDB-ester,制备了具有光响应性的两嵌段聚合物PEG-NMDB。最后,我们对胶束的粒径、PDI、zeta电位、CMC进行了表征,并且评价了光学性质,包括光解性质,载尼罗红的光控释药行为等。制备的PEG-NMDB是一个快速光响应型的控制释药的聚合物载体,具有潜在的生物医学应用的可能性。2.负载上转换纳米粒的光响应型PEG-PLA纳米复合物:设计合成了980nm近红外光触发的光响应型纳米复合物PEG-NMAB-PLA-UCNPs(PNP-UC),用于抗癌药物DOX的体内外控制释放,评价PEG-NMAB-PLA-DOX-UCNPs(PNP-DOX-UC)的体内外药物释放情况及体内外抗肿瘤作用。在PEG-PLA基本骨架内引入硝基苯类光敏基团(NMAB-ester),然后包载上转换纳米粒(UCNPs)和DOX,在980nm NIR照射下,上转换纳米粒(UCNPs)吸收近红外光,并将其转换为可致光敏基团(疏水链)断裂的紫外光,引发复合物瓦解,释放DOX。首先,合成了一个硝基苯类的光敏基团S-(o-硝基-m-甲氧基-p-叠氮乙烷氧基苄酯)(NMAB-ester),将其作为亲水链(PEG)和疏水链(PLA)的连接点,制备出一系列不同亲疏水比例的聚合物胶束PEG-NMAB-PLA(PNP)。其次,根据粒径、PDI、包封率和载药量筛选出具有合适的亲疏水比例的PNP,用于包载上转换纳米粒(UCNPs)和DOX,形成PEG-NMAB-PLA-DOX-UCNPs(PNP-DOX-UC)纳米复合物。TEM显示UC成功载入PNP材料中,包载个数为3-7个。PNP-DOX-UC的包封率、载药量分别为62.85±9.90%、6.07±0.849%。并且,我们研究了载体PNP-UC的光响应性质(光解反应、载模型药物尼罗红光控释放行为、980nm近红外光激发时的荧光发射光谱与吸收光谱、NIR照射下的形貌变化),验证了其光响应特征。然后,我们分别对比了在有无光照、有无上转换纳米粒、有无光敏基团条件下,DOX的体外释放特征及体外抗肿瘤作用。证明了,必须光、UC、光敏基团三者同时存在的条件下,才可以使得DOX快速释放、对MCF-7细胞的杀伤效果最强。细胞摄取实验表明了PNP-UC可用于980nm激发下细胞成像。最后,进行了PNP-DOX-UC的体内药代动力学和药效学研究。采用了HPLC-MS分析了PNP-DOX-UC在有无光照时的药代动力学特征,体内药物半衰期减小,峰浓度增大,表明近红外光照射下动物体内局部药物释放有一定地加快。建立MCF-7原位荷瘤小鼠模型,评价了游离DOX+hv、PNP-DOX-UC+hv/-hv三组的体内抗肿瘤效果,PNP-DOX-UC+hv的抗肿瘤效果较PNP-DOX-UC-hv增强,达到设计要求。
【关键词】：光响应 聚合物载体 上转换纳米粒 近红外光 抗肿瘤
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R96
【目录】：

• 摘要7-9
• Abstract9-11
• 缩略词表11-12
• 第一章 前言12-25
• 一、智能型纳米给药系统12-15
• 二、光响应纳米给药系统15-23
• 三、本文的设计思想和研究内容23-25
• 第二章 光响应型聚合物纳米胶束的构建及其体外抗肿瘤研究25-61
• 第一节 材料与仪器26-27
• 第二节 COS-NMDB材料的合成与表征27-32
• 一、实验部分27-30
• 二、实验结果30-31
• 三、实验小结31
• 四、本节讨论31-32
• 第三节 COS-NMDB胶束的制备及条件优化32-38
• 一、实验部分32-33
• 二、实验结果33-37
• 三、实验小结37
• 四、本节讨论37-38
• 第四节 光响应性质测试38-41
• 一、实验部分38
• 二、实验结果38-41
• 三、实验小结41
• 四、讨论41
• 第五节 载紫杉醇（PTX）胶束PTX/COS-NMDB_(7.5)的制备与表征41-47
• 一、实验部分41-43
• 二、实验结果43-47
• 三、实验小结47
• 第六节 体外细胞学实验47-55
• 一、实验部分47-49
• 二、实验结果49-54
• 三、实验小结54-55
• 第七节 PEG-NMDB材料的合成、表征及光学性质测试55-61
• 一、实验部分55-56
• 二、实验结果56-60
• 三、本节小结60-61
• 第三章 近红外光触发的载上转换纳米粒聚乙二醇-NMAB-聚乳酸纳米复合物用于肿瘤的高效治疗61-102
• 第一节 试剂与仪器62-64
• 第二节 材料的合成与表征64-68
• 一、实验部分64-67
• 二、实验结果67-68
• 三、实验小结68
• 四、本节讨论68
• 第三节 不同亲疏水比例空白胶束及载DOX胶束的制备和表征68-76
• 一、实验部分68-71
• 二、实验结果71-75
• 三、实验小结75-76
• 第四节 PNP-UC和PNP-DOX-UC的制备与表征76-81
• 一、实验部分76-78
• 二、实验结果78-80
• 三、实验小结80-81
• 第五节 光响应性质测试81-85
• 一、实验部分81-82
• 二、实验结果82-85
• 三、实验小结85
• 第六节 光触发DOX的体外释放特征85-88
• 一、实验部分85-86
• 二、实验结果86-88
• 三、实验小结88
• 第七节 体外细胞学实验88-94
• 一、实验部分88-89
• 二、实验结果89-94
• 三、实验小结94
• 第八节 PNP-UC-DOX的体内研究94-102
• 一、实验部分94-96
• 二、实验结果96-101
• 三、实验小结101-102
• 第四章 全文总结102-104
• 参考文献104-111
• 综述111-123
• 参考文献119-123
• 硕士在读期间发表的文章123-124
• 致谢124-126

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本文编号：876402