非马沙坦合成工艺的研究

发布时间：2017-10-09 03:05

  本文关键词：非马沙坦合成工艺的研究

  更多相关文章： 高血压 非马沙坦 合成 沙坦降压药

【摘要】：非马沙坦(Fimasartan)化学名为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮,由韩国保宁制药株式会开发。非马沙坦是一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降压药,主要用于高血压的治疗。本文在查阅国内外文献的基础上对其现有合成路线进行分析比较,结合国内原料供应情况,选择合适的合成路线并进行了工艺改进和优化,提出一条新的非马沙坦合成工艺。以戊腈为起始原料合成戊脒盐酸盐,戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二乙酯发生关环反应后再与盐酸二甲胺合成2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺,该步反应以EDCI为羰基活化试剂,三乙胺为缚酸剂,反应收率为86%高于文献中的收率(80%)。2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺经N-烷基化反应后与劳森试剂反应合成非马沙坦,在N-烷基化反应过程中重点考察了多种反应因素如碱、反应溶剂、反应温度等对该步反应收率的影响,确定了最佳反应条件,优化后该步骤的反应用时为76h,比原文献中的90h反应时间有了较大幅度缩减。优化后的合成工艺操作简便,反应过程易于控制,本工艺所用试剂和原料符合国内市场供应情况,对非马沙坦工业化放大生产有一定参考价值。此外,本文参考相关文献制备了非马沙坦钾三水合物,考察了非马沙坦钾在不同溶剂条件下的结晶效果,并通过TG-DSC和X-射线粉末衍射对非马沙坦钾三水合物进行结构确认。
【关键词】：高血压 非马沙坦 合成 沙坦降压药
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要7-8
• ABSTRACT8-9
• 主要符号表9-10
• 第一章 绪论10-17
• 1.1 高血压疾病概况10
• 1.2 高血压治疗药物分类及评价10-12
• 1.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）发展历程12-15
• 1.4 非马沙坦简介15
• 1.5 本课题研究背景和意义15-17
• 第二章 非马沙坦合成工艺研究17-33
• 2.1 非马沙坦合成路线的选择与设计17-21
• 2.2 戊脒盐酸盐合成工艺研究21-24
• 2.3 2-（2-正丁基4羟基6甲基嘧啶5基）-N,N-二甲基乙酰胺合成工艺研究24-27
• 2.4 2-正丁基5二甲基氨基羰基甲基6甲基3[[2’-（N-三苯基甲基5四唑基）4联苯基]甲基]4-嘧啶酮合成工艺研究27-31
• 2.5 非马沙坦的制备31
• 2.6 非马沙坦晶型研究31-33
• 第三章 实验部分33-40
• 3.1 实验药品及仪器33-34
• 3.2 实验方法34-40
• 第四章 结构确认40-50
• 4.1 2-（2-正丁基4羟基6甲基-嘧啶5基）-乙酸结构额确认40-41
• 4.2 2-（2-正丁基4羟基6甲基嘧啶5基）-N,N-二甲基乙酰胺结构确认41-43
• 4.3 2-正丁基5二甲基氨基羰基甲基6甲基3[[2’-（N-三苯基甲基5四唑基）4联苯基]甲基]4-嘧啶酮结构确认43-45
• 4.4 非马沙坦结构确认45-47
• 4.5 非马沙坦钾三水合物结构确认47-50
• 第五章 结论50-51
• 参考文献51-55
• 附录55-75
• 攻读学位期间取得的研究成果75-76
• 致谢76

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 曲环;;关注老年人高血压[J];罕少疾病杂志;2015年02期

2 杨洁;;从性命之根谈原发性高血压发病机制[J];吉林中医药;2010年03期

3 戴秋艳;;β受体阻断剂在高血压治疗中的地位[J];世界临床药物;2009年10期

4 吴晓慧;;血管紧张素转化酶抑制剂主要的临床应用[J];检验医学与临床;2009年13期

5 吴佩芬;;钙离子拮抗剂在高血压治疗中的合理应用[J];实用心脑肺血管病杂志;2008年05期

6 肖洲;刘伟;肖萍;;抗高血压药物使用调查分析[J];新疆医学;2007年01期

7 张劲松;王健;;长效钙离子拮抗剂的研究进展[J];中国误诊学杂志;2007年03期

8 吴素芳;杨少辉;于晓静;;血管紧张素转化酶抑制剂的应用与评价[J];中国医刊;2007年01期

9 竹本文美;巴颖;;利尿剂所致药物性肾损害[J];日本医学介绍;2006年08期

10 黄文奕;血管紧张素转换酶抑制剂的药理机制及其临床应用[J];抗感染药学;2005年03期

，

本文编号：997774