基于MM/GBSA I E方法的丙氨酸突变扫描的应用

发布时间：2021-01-11 01:47

　　得益于计算机计算能力的高速发展,理论计算方法在当今的物理,化学和生物等多个科学研究领域中扮演着越来越重要的角色。其中,像分子动力学模拟,分子对接模拟,量子力学计算等分子模拟方法在如今的药物开发和设计中发挥着越来越大的作用。依靠各种计算生物物理学方法,我们能够探究和认识生物体内各种物理化学反应的机理,理解相关疾病的致病原因,为开发新型的治疗方法和药物提供理论基础。虽然各种分子模拟方法已经取得了巨大发展并得到了广阔的应用,但是目前仍存在许多局限性。比如大分子体系的自由能计算,特别是熵的计算;溶剂模型;复杂反应机理计算等方面还有很大的改进空间。为了有效地和可靠地计算蛋白-蛋白,蛋白-配体等生物大分子体系的相互作用结合自由能,本课题组最近发展了Interaction Entropy（IE）方法用于计算结合自由能中的熵贡献。结合MM/GBSA方法,MM/GBSA_IE方法被应用于蛋白相互作用体系的计算机丙氨酸突变扫描的结合自由能差值计算中。由于计算上的高效性和结果的可靠性,基于MM/GBSA_IE方法的丙氨酸突变扫描显示出广阔的应用前景。在本文中,我们主要... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：98 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

1蛋白-蛋白相互作用的丙氨酸突变扫描示意图

1.3.2 蛋白-配体相互作用的丙氨酸突变扫描示意图。丙氨酸突变前后的结能差值x abindG→ 由xbind G（野生型蛋白（Px）和配体（L）相互作用的由能）和abind G（突变蛋白（Pa）和配体（L）相互作用的结合自由能）计算得到。4 本文结构本论文的主要内容是将最近发展的基于 MM/GBSA_IE 方法的丙氨酸突应用于具有重要生物作用和意义的蛋白-蛋白和蛋白-配体相互作用体系。工作包括以下三部分：一、应用基于 MM/GBSA_IE 方法的丙氨酸突变扫 p53/PMI-MDM2/MDMX 这几个蛋白-蛋白相互作用体系，将计算结果和实验值进行对比并对实验上未进行丙氨酸突变的 MDM2 和 MDMX 进行基预测。从而进一步解释 p53 和 PMI 与 MDM2 和 MDMX 相互作用的结

2.1 引言在本章中，我们应用基于 MM/GBSA_IE 方法的丙氨酸突变扫描计算p53/PMI-MDM2/MDMX 复合物中的热点残基。肿瘤抑制蛋白 p53（p53 蛋白），通常被称为“基因组的守护者（guardianofthegenome）”，p53 通过诱导细胞周期停滞、DNA 修复、细胞衰老或凋亡来响应细胞应激（例如 DNA 损伤，缺氧和致癌基因激活），在维持基因组的稳定性和完整性方面发挥关键作用，避免异常突变的发生（图 2.1.1）[83-85]。活性 p53 蛋白对细胞生长具有强烈的抑制作用，并能诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。因此，在细胞和胚胎的正常发育过程中，控制 p53 蛋白的活性至关重要。


本文编号：2969829