神经酰胺从头合成途径关键代谢酶的研究进展

发布时间：2021-06-09 04:34

　　神经酰胺是调控细胞分化、增殖、凋亡,调节机体衰老与肿瘤免疫等重大生命活动的重要活性脂质,同时也是糖鞘脂等一系列重要生理鞘脂合成的通用前体。作为鞘脂代谢的中心,神经酰胺在机体内的合成与降解受到严格调控,其合成包括从头合成途径、鞘磷脂酶途径及补救途径。尽管从头合成途径对于神经酰胺在机体内的合成量贡献仅为5%～10%,但近年来对该条途径中关键代谢酶的研究却表明了它们与诸多疾病密切相关,这也说明了该途径在机体生命活动中的复杂性与重要性。旨在系统性地综述神经酰胺从头合成途径关键代谢酶的研究进展,为深入了解该途径以及关键代谢酶的功能提供理论参考,同时也为今后针对该途径的个性化药物开发奠定基础。 

【文章来源】：生物学杂志. 2020,37(04)北大核心CSCD

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

丝氨酸棕榈酰转移酶催化的反应[7]

研究人员报道了鞘氨醇单胞菌中结合PLP的SPT高分辨率结构[12], SPT单体由3个结构域组成:N端结构域、催化中心和C端结构域(图4),同时研究还表明PLP与Lys265结合,也就是说Lys265对发挥酶活至关重要[12]。因为该研究是SPT结构的首次报道,不仅为分析突变位点的致病机制提供了结构基础,还为之后的研究提供了方法学上的指导[13],为更好地研究该家族的催化机制提供了见解。该研究组使用已解析的结构对人类酶建模,并将人类SPT1的Cys133映射到细菌SPT的Asn100上,将Val144映射到ASP111上,发现二者均靠近二聚体界面(图4-A),因此突变会导致复杂的结构变化,进而影响酶活性[13]。SPT除了可以利用L-丝氨酸作为底物外还可以利用其它的氨基酸,研究表明突变使SPT失去了对丝氨酸的底物偏好性,导致丝氨酸和非丝氨酸衍生的鞘脂不平衡,所以出现了疾病HSAN1[14]。这两项研究不得不使我们产生思考:突变可以使结构产生变化,同时突变也导致了SPT底物偏好性的变化,那么SPT的底物特异性和结构之间究竟是如何关联的?虽然目前已经解析了细菌中SPT的三维结构,也确定突变会导致SPT的底物偏好性产生变化,但是突变影响SPT底物偏好性产生变化后的下游事件尚不清楚,即信号是如何被逐级放大的还需要进行更深入的研究。

KDSR在神经酰胺从头合成途径中的主要功能是在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的协助下将3-酮二氢鞘氨醇还原为二氢鞘氨醇(图5)。KDSR属于短链脱氢酶,是位于内质网上的3次跨膜蛋白,N端具有一个跨膜区,即1～21位氨基酸。C端包含两个跨膜区,分别为271～291位氨基酸和294～314位氨基酸,中间部分(22～270位氨基酸)是包含酶活性位点(186～190位氨基酸,YXXXK)的片段,面向内质网外的胞质侧[15](图6-A)。目前尚无KDSR的三维结构信息,但是我们利用结构预测网站对其进行了预测,结构中α螺旋和β折叠交替排列形成典型的罗斯曼折叠:β-α-β-α-β,符合脱氢酶家族的结构特点(图6-B)。

【参考文献】：
期刊论文
[1]神经酰胺与肥胖相关疾病防治的研究进展[J]. 张敏,沈彤.  安徽医科大学学报. 2020(01)



本文编号：3219941