电离辐射诱导的斑马鱼胚胎发育毒性及苯乙双胍的辐射防护作用研究
发布时间：2021-07-05 10:56
随着核科学与核技术在医药卫生、工农业以及生命科学等领域的广泛应用,辐射不仅给人类带来了便利,同时也增加了人们暴露于辐射产生的风险。电离辐射可对机体造成放射性损伤,尤其是心脑血管系统的损伤。因此,加深对因辐射引起的机体损伤机制的了解,更有助于寻求合理的防护措施以及安全有效的辐射防护剂提供理论依据。本文采用斑马鱼这一新型模式生物为研究对象,探讨不同电离辐射对胚胎发育的影响,同时对辐射损伤的分子机制进行了探讨,并选用苯乙双胍进行干预,评价了其对辐射引起的斑马鱼胚胎神经发育毒性的保护作用及可能机制。本文研究发现:（1）斑马鱼胚胎对不同剂量的X射线辐照应答效应不同,低剂量的射线辐照对胚胎的发育影响不大,但高剂量（4 Gy以上）辐照导致胚胎死亡率、畸形率明显升高,自主运动能力和心率下降,对胚胎的发育造成明显影响。辐照导致胚胎细胞内ROS含量显著升高,细胞凋亡明显增加,且细胞凋亡数随着照射剂量的增大而增加。随后,我们采用RT-qPCR对凋亡相关信号通路上的重要基因（bax,bcl-2,caspase-9,caspase-3,p53,puma,Apaf-1,mdm2）的表达量进行了检测,初步探讨了辐射...
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)甘肃省
【文章页数】：110 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
Wnt信号通路示意图（James等.，2008）
第1章引言15图1.2经典的Wnt/β-catenin信号通路作为潜在治疗帕金森病的手段的可能机制Figure1.2Wnt/β-cateninsignallingactivationasadiseasemodifyingstrategyforPD表1.1间接靶向Wnt/β-catenin信号通路用于中枢神经系统的药物及手段Table1.1InterventionsindirectlytargetingWnt/β-catenininthecentralnervoussystem名称作用靶点非甾体抗炎药（NO-NSAID）经上调Wnt/β-catenin通路拮抗MPTP引起的老年脑SVZ区神经干细胞增殖和神经分化潜能的降低。Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐（L-NAME）对衰老的DA神经具有保护作用；纹状体DA能神经再支配；通过激活Wnt/β-catenin通路改善运动功能障碍。夹竹桃素（Apocynin）拮抗NO和氧化应激，促进神经干细胞增殖和神经元分化。炎症趋化因子类（CCL3，CXCL10，CXCL11）上调VM星形胶质细胞和老年星形胶质细胞Wnt1的表达，通过Wnt/β-catenin促进成年神经干细胞的神经发生和DA能神经发生，并对MPTP诱导的损伤产生神经保护作用。姜黄素（Curcumin）通过激活Wnt/β-catenin通路对抗由双酚诱导的海马神经发生抑制；保护PD大鼠模型免受氧化应激损伤。
第1章引言19图1.4苯乙双胍的作用机制Figure1.4MechanismofActionofPhenformin当苯乙双胍自由地通过细胞膜后，有三种不同的作用方式：（1）一直线粒体呼吸链复合物I；（2）激活REDD1蛋白；（3）抑制胰岛素受体底物（IRS）受体。具体的说：首先，AMPK是双胍类化合物作用的一个重要的细胞内靶点，是苯乙双胍对癌细胞的关键直接作用位点。AMPK的激活是由于线粒体呼吸链复合物I的抑制，从而增加了细胞AMP（和ADP）与ATP的比率，并随后产生过量的活性氧（ROS）导致细胞周期阻滞、侵袭抑制和DNA损伤，以达到杀死肿瘤细胞的目的（Veiga等;.，2018）。另一方面，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的抑制引起细胞增殖关键调节因子mTOR信号通路的抑制。该激酶激活mTOR抑制剂TSC2蛋白，随后，TSC2通过捕获Rheb蛋白来抑制mTOR，进而引起S6K蛋白抑制和转录启动因子4E-BP1蛋白激活（Josse等.，2016；Jackson等.，2017），最终导致肿瘤细胞的生长受到抑制。此外，TSC/Rheb/mTOR/S6K通路还调节IRS，这构成了一个重要的反营养循环（Showkat等.，2014）。S6K阻断导致几种上游蛋白的激活，包括胰岛素样生长因子（IR/IGF1R）和AKT，最终，导致细胞增殖、蛋白质合成和细胞存活抑制。研究发现，苯乙双胍可以阻止这一现象的发生，减少IR/IGF1R转导，进而降低下游几种蛋白的表达，如ErbB2、AKT、ERK和mTOR。与经典的mTOR抑制剂相比，苯乙双胍表现出了更好的效果（GuoZ.等.，2017）。苯乙双胍在癌症治疗中的应用研究发现，使用双胍类药物治疗的糖尿病患者患癌症的风险较低，这一发现引起了人们对将其用作抗肿瘤治疗的兴趣
【参考文献】：
期刊论文
[1]苯乙双胍对多囊卵巢综合征患者代谢指标影响研究[J]. 陈宁,娄可欣,严晓南,曹义娟,祁玉娟. 中国性科学. 2018(01)
[2]斑马鱼胚胎在电离辐射生物学研究中的应用[J]. 王玉佩,张红,周鑫,周蓉,甘露. 原子核物理评论. 2016(01)
[3]Toxicity of Graphene Quantum Dots in Zebrafish Embryo[J]. WANG Zhen Guo,ZHOU Rong,JIANG Dan,SONG Jing E,XU Qian,SI Jing,CHEN Yun Ping,ZHOU Xin,GAN Lu,LI Jian Zhen,ZHANG Hong,LIU Bin. Biomedical and Environmental Sciences. 2015(05)
[4]Wnt信号通路在视网膜色素上皮发育中的作用[J]. 殷秋菊,赵娉婷,杨春波,李筱荣. 中华细胞与干细胞杂志(电子版). 2014(01)
硕士论文
[1]苯乙双胍对人口腔角质形成细胞炎症反应的作用及机制初探[D]. 李丁洋.山东大学 2018
本文编号：3265941
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)甘肃省
【文章页数】：110 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
Wnt信号通路示意图（James等.，2008）
第1章引言15图1.2经典的Wnt/β-catenin信号通路作为潜在治疗帕金森病的手段的可能机制Figure1.2Wnt/β-cateninsignallingactivationasadiseasemodifyingstrategyforPD表1.1间接靶向Wnt/β-catenin信号通路用于中枢神经系统的药物及手段Table1.1InterventionsindirectlytargetingWnt/β-catenininthecentralnervoussystem名称作用靶点非甾体抗炎药（NO-NSAID）经上调Wnt/β-catenin通路拮抗MPTP引起的老年脑SVZ区神经干细胞增殖和神经分化潜能的降低。Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐（L-NAME）对衰老的DA神经具有保护作用；纹状体DA能神经再支配；通过激活Wnt/β-catenin通路改善运动功能障碍。夹竹桃素（Apocynin）拮抗NO和氧化应激，促进神经干细胞增殖和神经元分化。炎症趋化因子类（CCL3，CXCL10，CXCL11）上调VM星形胶质细胞和老年星形胶质细胞Wnt1的表达，通过Wnt/β-catenin促进成年神经干细胞的神经发生和DA能神经发生，并对MPTP诱导的损伤产生神经保护作用。姜黄素（Curcumin）通过激活Wnt/β-catenin通路对抗由双酚诱导的海马神经发生抑制；保护PD大鼠模型免受氧化应激损伤。
第1章引言19图1.4苯乙双胍的作用机制Figure1.4MechanismofActionofPhenformin当苯乙双胍自由地通过细胞膜后，有三种不同的作用方式：（1）一直线粒体呼吸链复合物I；（2）激活REDD1蛋白；（3）抑制胰岛素受体底物（IRS）受体。具体的说：首先，AMPK是双胍类化合物作用的一个重要的细胞内靶点，是苯乙双胍对癌细胞的关键直接作用位点。AMPK的激活是由于线粒体呼吸链复合物I的抑制，从而增加了细胞AMP（和ADP）与ATP的比率，并随后产生过量的活性氧（ROS）导致细胞周期阻滞、侵袭抑制和DNA损伤，以达到杀死肿瘤细胞的目的（Veiga等;.，2018）。另一方面，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的抑制引起细胞增殖关键调节因子mTOR信号通路的抑制。该激酶激活mTOR抑制剂TSC2蛋白，随后，TSC2通过捕获Rheb蛋白来抑制mTOR，进而引起S6K蛋白抑制和转录启动因子4E-BP1蛋白激活（Josse等.，2016；Jackson等.，2017），最终导致肿瘤细胞的生长受到抑制。此外，TSC/Rheb/mTOR/S6K通路还调节IRS，这构成了一个重要的反营养循环（Showkat等.，2014）。S6K阻断导致几种上游蛋白的激活，包括胰岛素样生长因子（IR/IGF1R）和AKT，最终，导致细胞增殖、蛋白质合成和细胞存活抑制。研究发现，苯乙双胍可以阻止这一现象的发生，减少IR/IGF1R转导，进而降低下游几种蛋白的表达，如ErbB2、AKT、ERK和mTOR。与经典的mTOR抑制剂相比，苯乙双胍表现出了更好的效果（GuoZ.等.，2017）。苯乙双胍在癌症治疗中的应用研究发现，使用双胍类药物治疗的糖尿病患者患癌症的风险较低，这一发现引起了人们对将其用作抗肿瘤治疗的兴趣
【参考文献】：
期刊论文
[1]苯乙双胍对多囊卵巢综合征患者代谢指标影响研究[J]. 陈宁,娄可欣,严晓南,曹义娟,祁玉娟. 中国性科学. 2018(01)
[2]斑马鱼胚胎在电离辐射生物学研究中的应用[J]. 王玉佩,张红,周鑫,周蓉,甘露. 原子核物理评论. 2016(01)
[3]Toxicity of Graphene Quantum Dots in Zebrafish Embryo[J]. WANG Zhen Guo,ZHOU Rong,JIANG Dan,SONG Jing E,XU Qian,SI Jing,CHEN Yun Ping,ZHOU Xin,GAN Lu,LI Jian Zhen,ZHANG Hong,LIU Bin. Biomedical and Environmental Sciences. 2015(05)
[4]Wnt信号通路在视网膜色素上皮发育中的作用[J]. 殷秋菊,赵娉婷,杨春波,李筱荣. 中华细胞与干细胞杂志(电子版). 2014(01)
硕士论文
[1]苯乙双胍对人口腔角质形成细胞炎症反应的作用及机制初探[D]. 李丁洋.山东大学 2018
本文编号：3265941
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