慢性HBV感染者免疫控制期与免疫逃逸期临床特征的研究

发布时间：2020-05-22 18:27

【摘要】：目的:比较免疫控制期与免疫逃逸期慢性HBV感染者的临床特征有无差异,进而通过ROC曲线分析临床参数的诊断价值,统计分析各指标95%参考值范围,以及比较免疫控制期与免疫逃逸期肝穿确诊组与临床误判组临床特征有无差异,为慢性HBV感染者在临床规范化管理与精准诊疗中提供科学依据。材料与方法:收集2016年1月至2019年1月于延安大学附属医院感染病科门诊就诊或住院的慢性HBV感染“HBsAg阳性、HBeAb阳性、HBcAb阳性”且经患者知情同意后均进行肝穿刺活检的病例328例,每3-6个月对患者进行随访,当患者出现肝硬化或肝癌或未发展至终末期肝病而开始抗病毒治疗时终止随访,随访内容包括,一般资料(姓名、性别、年龄、身高、体重、饮酒史、家聚史、发病时间、病史、联系方式)、生化学(ALT、AST)、病毒学(hsHBVDNA)、乙肝系列量化、乙肝病毒基因分型、影像学(上腹部B超、LSM)、肝组织病理学资料(炎症活动度、肝纤维分期)。根据《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》,将肝组织病理结果为A2且F2者确定为免疫控制期组,肝组织病理结果为A≥2和/或F≥2者确定为免疫逃逸期组。免疫控制期确诊组即ALT80U/L,A2且F2,误判组即ALT80U/L,但A≥2和/或F≥2。慢性HBV感染免疫逃逸期确诊组即ALT≥80U/L,A≥2和/或F≥2;误判组即ALT≥80U/L,但A2且F2。采用SPSS22.0软件对所收集的数据进行统计学分析,hsHBVDNA、HBsAg对数转换后进行统计学分析,正态分布数据用x±S表示,偏态分布数据用中位数(M)和四分位数间距(P_(25)~P_(75))表示,呈正态分布两样本均数比较用两独立样本t检验,不符合正态分布样本用Mann-Whitney U检验。以α=0.05为检验标准,P0.05表示差异有统计学意义。采用ROC曲线、灵敏度、特异度来评价免疫控制期与免疫逃逸期临床参数的诊断价值,正态分布资料95%参考值范围上、下限分别用(?)±1.64s表示,非正态分布资料95%参考值范围用百分位数法(P_5,P_(95))表示。结果:1.328例患者资料中,其中男性157例(47.9%),女性171例(52.1%),年龄中位数(四分位数间距)为42.00(33.00-48.00)岁,最小年龄为14.00岁,最大年龄为66.00岁。其中146例(44.5%)无慢性乙肝家聚史,106例(32.3%)有慢性乙肝家聚史,但无LC、HCC家聚现象,76例(23.2%)有慢性乙肝家聚史,且有LC、HCC家聚现象。2.在收集的328例患者中,有103例患者进行了乙型肝炎病毒基因型检测,其中6例(5.8%)为B基因型,C基因型90(87.4%)例,D基因型7例(6.8%)。3.328例患者随访时间为1~30年,随访时间中位数为10年,至随访终止时,有25例(7.6%)患者进展为LC,其中14例(4.3%)为免疫逃逸期患者,11例(3.4%)为免疫控制期患者,其中有7例为免疫控制期误判患者,随访过程中尚无患者病情进展至HCC。4.慢性HBV感染免疫控制期组与免疫逃逸期组的比较4.1.慢性HBV感染免疫控制期组与免疫逃逸期组一般资料的比较免疫控制期组与免疫逃逸期组性别分布差异无统计学意义(χ~2=0.123,P=0.726),两组患者年龄差异无统计学意义(Z=-1.124,P=0.261),两组患者家聚史差异无统计学意义(χ~2=0.166 P=0.920)。4.2.慢性HBV感染免疫控制期组与免疫逃逸期组临床资料的比较两组患者病程差异无统计学意义(Z=-0.683,P=0.494)。hsHBVDNA、HBsAg水平有差异(Z=-7.644 P=0.000)(Z=-10.346 P=0.000),HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb水平无差异(Z=-0.653 P=0.514)(Z=-0.710 P=0.478)(Z=-1.698 P=0.089)(t=0.735 P=0.463),ALT、AST、LSM水平均有差异(Z=-7.261 P=0.000)(Z=-6.447P=0.000)(Z=-9.447 P=0.000)。5.慢性HBV感染免疫控制期确诊组与误判组的分析5.1.慢性HBV感染免疫控制期确诊组与误判组一般资料的分析免疫控制期确诊组与误判组两组患者性别、年龄、乙肝家聚史无差异(χ~2=0.112P=0.738)(χ~2=-0.068 P=0.946)(χ~2=0.166 P=0.920)。5.2.两组患者hs HBVDNA、HBs Ag有差异(Z=-3.055 P=0.002)(Z=-6.096P=0.000),HBe Ab、HBc Ab无差别(Z=-1.768 P=0.077)(t=-0.446 P=0.656),ALT、AST、LSM有差别(Z=-2.361 P=0.018)(Z=-2.569 P=0.010)(Z=-4.304 P=0.000)。6.慢性HBV感染免疫逃逸期确诊组与误判组比较6.1.免疫逃逸期确诊组与误判组一般资料的比较免疫逃逸期确诊组与误判组性别、年龄、乙肝家聚史无差别(χ~2=0.199 P=0.656)(Z=-1.310 P=0.190)(χ~2=1.099 P=0.577)。6.2.免疫逃逸期确诊组与误判组临床资料的比较两组患者hs HBVDNA、HBs Ag有明显差异(Z=-3.315 P=0.001)(Z=-6.076P=0.000),HBe Ab、HBc Ab无差异(Z=-0.333 P=0.739)(t=0.779 P=0.437),ALT、AST、LSM有差别(Z=-2.855 P=0.004)(Z=-2.871 P=0.004)(Z=-7.138 P=0.000)。7.慢性HBV感染免疫控制期、免疫逃逸期不同家聚史组的比较7.1.免疫控制期不同家聚史组的比较有乙肝家聚史但无LC、HCC家聚现象组(A组)与有乙肝家聚史且有LC、HCC家聚现象组(B组)性别、年龄无差别(χ~2=1.585 P=0.208)(Z=-1.212 P=0.226)。有乙肝家聚史,无LC、HCC家聚现象组(A组)、有乙肝家聚史且有LC、HCC家聚现象组(B组)hs HBVDNA、HBs Ag、HBe Ab、HBc Ab无明显差别(Z=-1.339P=0.180)(Z=-1.056 P=0.219)(Z=-1.891 P=0.059)(t=-0.623 P=0.535),两组患者ALT、AST、LSM无明显差异(Z=-0.477 P=0.634)(Z=-0.187 P=0.852)(Z=-0.142P=0.887)。7.2.免疫逃逸期不同家聚史组的比较有乙肝家聚史但无LC、HCC家聚现象组(C组)与有乙肝家聚史且有LC、HCC家聚现象组(D组)性别、年龄无差别(χ~2=2.987 P=0.084)(Z=-1.813 P=0.070)。有乙肝家聚史,无LC、HCC家聚现象组(C组)、有乙肝家聚史且有LC、HCC家聚现象组(D组)hs HBVDNA、HBs Ag、HBe Ab、HBc Ab无明显差别(Z=-0.627P=0.531)(Z=-1.243 P=0.214)(Z=-1.497 P=0.113),(t=1.215 P=0.228),两组患者ALT、AST、LSM无明显差异(Z=-1.690 P=0.091)(Z=-0.813 P=0.416)(Z=-0.080P=0.936)。7.3.免疫控制期、免疫逃逸期不同家聚史组临床转归的统计两期两组患者均随访至10年时,免疫控制期有乙肝家聚史,无LC、HCC家聚现象组(A组)有1例发展至LC,有乙肝家聚史且有LC、HCC家聚现象组(B组)有3例病情发展至LC,免疫逃逸期有乙肝家聚史,无LC、HCC家聚现象组(C组)有2例发展至LC,有乙肝家聚史且有LC、HCC家聚现象组(D组)有4例病情发展至LC。8.慢性HBV感染HBV M、hs HBVDNA、ALT、AST、LSM及各联合指标诊断免疫逃逸期、免疫控制期的诊断价值及评价8.1.HBV M、hs HBVDNA、ALT、AST、LSM及各联合指标诊断免疫逃逸期诊断价值及评价hs HBVDNA ROC曲线下面积为0.660,95%置信区间为0.576~0.744,标准误为0.043,P值为0.001,灵敏度为44.4%,特异度为88.2%,约登指数为0.333,诊断界值为4.070lg IU/ml,HBs Ag ROC曲线下面积为0.793,95%置信区间为0.724~0.863,标准误为0.035,P值为0.000,灵敏度为65.7%,特异度为88.9%,约登指数为0.509,诊断界值为3.824lg IU/ml。ALT ROC曲线下面积为0.638,95%置信区间0.548~0.728,标准误为0.046,P值为0.000,灵敏度为34.3%,特异度为87.0%,约登指数为0.213,诊断界值为103.5U/L,AST ROC曲线下面积为0.639,95%置信区间0.552~0.725,标准误为0.044,P值为0.004,灵敏度为31.5%,特异度为87.2%,约登指数为0.278,诊断界值为91.5U/L,LSM ROC曲线下面积为0.844,95%置信区间0.782~0.906,标准误为0.032,P值为0.000,灵敏度为78.7%,特异度为79.6%,约登指数为0.583,诊断界值为5.25Kpa,hs HBVDNA联合ALT ROC曲线下面积为0.700,95%置信区间0.620~0.781,标准误为0.041,P值为0.000,hs HBVDNA联合HBs Ag ROC曲线下面积为0.846,95%置信区间0.785~0.906,标准误为0.031,P值为0.000,hs HBVDNA联合ALT、HBs Ag ROC曲线下面积为0.861,95%置信区间0.803~0.918,标准误为0.029,P值为0.000,hs HBVDNA联合HBs Ag、ALT、LSM ROC曲线下面积为0.917,95%置信区间0.874~0.960,标准误为0.022,P值为0.000。8.2.HBV M、hs HBVDNA、ALT、AST、LSM及各联合指标诊断免疫控制期诊断价值及评价hs HBVDNA ROC曲线下面积为0.648,95%置信区间为0.559~0.737,标准误为0.046,P值为0.002,灵敏度为36.8%,特异度为86.5%,约登指数为0.233,诊断界值为2.784lg IU/ml,HBs Ag ROC曲线下面积为0.795,95%置信区间为0.720~0.871,标准误为0.038,P值为0.000,灵敏度为73.7%,特异度为86.8%,约登指数为0.545,诊断界值为3.607lg IU/ml,ALT ROC曲线下面积为0.614,95%置信区间0.524~0.705,标准误为0.046,P值为0.018,灵敏度为32.5%,特异度为80.5%,约登指数为0.190,诊断界值为32.5 U/L,AST ROC曲线下面积为0.612,95%置信区间0.517~0.706,标准误为0.048,P值为0.021,灵敏度为80.7%,特异度为30.8%,约登指数为0.220,诊断界值为48.5U/L,LSM ROC曲线下面积为0.708,95%置信区间0.624~0.793,标准误为0.043,P值为0.000,灵敏度为81.6%,特异度为50.0%,约登指数为0.316,诊断界值为5.15Kpa,hs HBVDNA联合ALT ROC曲线下面积为0.665,95%置信区间0.582~0.749,标准误为0.043,P值为0.001,hs HBVDNA联合HBs Ag ROC曲线下面积为0.822,95%置信区间0.751~0.893,标准误为0.036,P值为0.000,hs HBVDNA联合ALT、HBs Ag ROC曲线下面积为0.830,95%置信区间0.761~0.898,标准误为0.035,P值为0.000,hs HBVDNA联合HBs Ag、ALT、LSM ROC曲线下面积为0.876,95%置信区间0.815~0.937,标准误为0.031,P值为0.000。9.慢性HBV感染免疫控制期、免疫逃逸期ALT、AST、hs HBVDNA、HBs Ag、LSM参考值范围9.1.免疫控制期各指标参考值范围hs HBVDNA的95%参考值范围为不高于3.22 lg IU/ml,HBs Ag的95%参考值范围为不高于3.47lg IU/ml,ALT的95%参考值范围为不高于61.50U/L,AST的95%参考值范围为不高于54.00U/L,LSM的95%参考值范围为不高于5.10Kpa。9.2.免疫逃逸期各指标参考值范围hsHBDNA的95%参考值范围为不低于3.57lgIU/ml,HBsAg的95%参考值范围为不低于3.62lg IU/ml,ALT的95%参考值范围为不低于82.45U/L,AST的95%参考值范围为不低于58.45U/L,LSM的95%参考值范围为不低于5.90Kpa。结论:1.本地区慢性HBV感染免疫控制期与免疫逃逸期基因型中C基因型占87.4%,与免疫耐受期C基因型比例(96.0%)有一定的差异。2.慢性HBV感染免疫控制期与免疫逃逸期患者有乙肝家聚史者居多,有LC、HCC家聚现象者更易进展至LC、HCC,两期患者有LC、HCC家聚现象者与无LC、HCC家聚现象者hs HBVDNA、HBs Ag、ALT等临床指标并无明显差异,故有LC、HCC家聚现象患者易进展至LC、HCC的机制有待进一步研究。3.免疫逃逸期组hs HBVDNA、HBs Ag、ALT、AST、LSM均明显高于免疫控制期组;免疫控制期确诊组hs HBVDNA、HBs Ag、ALT、AST、LSM均低于误判组,免疫逃逸期确诊组hs HBVDNA、HBs Ag、ALT、AST、LSM均高于误判组,慢性HBV感染免疫控制期与免疫逃逸期极易发生误判,应积极行肝组织病理活检,明确诊断。4.各单独实验室指标诊断免疫逃逸期及免疫控制期价值较低,各指标联合诊断价值可能更高。5.此研究对慢性HBV感染免疫控制期与免疫逃逸期hs HBVDNA、HBs Ag、ALT、AST、LSM各指标已初步给出了参考范围,临床工作中可予以参考,并进一步验证。
【图文】：

阴性,慢性乙肝,基因型,患者

第二章结果的一般资料者资料中，其中男性 157 例（47.9%），女性 171 例（5位数间距）为 42.00（33.00-48.00）岁，，最小年龄为 14 中 146 例（44.5%）无慢性乙肝家聚史，106 例（32.3% LC、HCC 家聚现象，76 例（23.2%）有慢性乙肝家聚史象。的基因型分布 328 例患者中，有 103 例患者进行了乙型肝炎病毒基因为 B 基因型，C 基因型 90（87.4%）例，D 基因型 7 例（

ROC曲线,免疫逃逸,指标,ROC曲线

- 23 -表 2-24 各指标诊断慢性 HBV 感染免疫逃逸期的评价指标检验指标灵敏度（%）特异度（%）约登指数诊断ALT 34.3 87.0 0.213 103.5AST 31.5 87.2 0.278 91.50hsHBVDNA 44.4 88.2 0.333 4.07HBsAg 65.7 88.9 0.509 3.824LSM 78.7 79.6 0.583 5.25图 2-3 各联合指标诊断免疫逃逸期 ROC 曲线
【学位授予单位】：延安大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R512.62

【参考文献】