干扰素刺激基因USP18、OAS2在干扰素治疗慢乙肝效果预测中的临床意义研究

发布时间：2020-07-07 07:08

【摘要】：乙型肝炎病毒(HepatitisB Virus,HBV)感染目前仍然是全球范围内最为严重的公共卫生问题之一。IFNα具有直接抗病毒和调节机体免疫应答双重作用,具有更高HBsAg清除率,实现“功能性”治愈。但不同个体IFNα治疗应答率差别较大,初治持续应答率相对较低(仅30%左右),为减轻治疗无应答患者不必要经济负担及治疗中较严重副反应,极有必要在CHB患者IFNαa治疗前进行有效疗效预测。本论文第一部分通过扩大临床队列标本量和进一步持续随访研究,对课题组前期研究发现的两个候选干扰素刺激基因(ISGs)USP18、OAS2在IFNα治疗慢性乙型肝炎(CHB)应答组与非应答组表达差异做进一步分析,发现CHB患者IFNα治疗前,PBMC在IFNoa刺激后,USP18 mRNA水平即USP18 IFNα-N)在治疗24周、48周病毒学无应答组、治疗后48周持续性病毒学无应答组及血清学无应答组中均显著性升高;OAS2(IFNα-N)mRNA水平在治疗24周病毒学无应答组显著性升高。对二者预测IFNca治疗CHB无应答临床意义进一步阐述:ROC曲线分析表明USP18(IFNα-N)mRNA相对高转录水平可有效预测IFNα治疗24周、48周时病毒学无应答以及治疗结束后48周持续性病毒学无应答和血清学无应答。OAS2(IFNα-N)mRNA相对高转录水平只可有效预测IFNα治疗24周病毒学无应答。多因素分析显示,治疗前USP18(IFNα-N)mRNA相对高转录水平是IFNα治疗CHB 24周、48周病毒学无应答及治疗后48周持续性病毒学无应答和血清学无应答的独立高风险因素。第二部分建立了具有较高灵敏度的USP18 real time RT-qPCR体系,为临床USP18 mRNA相对转录水平快速稳定检测提供有效方法。第三部分建立了 CHB患者IFNα治疗前静脉全血标本IFNα体外刺激培养体系及mRNA有效提取,完成24例CHB患者IFNα治疗前静脉全血中USP18 mRNA相对转录水平检测。综上所述,本论文初步阐明USP18、OAS2 mRNA水平在CHB患者IFNα治疗前进行疗效预测临床意义,建立了相应较高灵敏度real time RT-qPCR检测体系,初步开展了 CHB患者IFNα治疗前静脉全血中USP18 mRNA转录水平检测。下一步将继续多临床中心队列研究,进一步评估PBMC和静脉全血中USP18 mRNA转录水平及与现有其他预测手段联用的疗效预测价值;同时探究CHB患者自身遗传背景与IFNα治疗应答与否的关联性。以期为慢性乙型肝炎病人IFNα治疗提供有效指导。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R512.62
【图文】：

颗粒,小球状,基因组结构,病毒

１．２病毒结构逡逑ＨＢＶ在复制过程中可形成三种在结构和组成上具有不同形式的颗粒，即逡逑ＨＢＶＤａｎｅ颗粒、ＨＢＶ管状颗粒、ＨＢＶ小球状颗粒［７，８］（如图１所示）。ＨＢＶＤａｎｅ逡逑颗粒首先由Ｄａｎｅ等描述［９］。Ｄａｎｅ颗粒呈球形，直径约４２－４７邋ｒａｎ，外被膜，内逡逑具衣壳，其内包裹病毒基因组及聚合酶，属于完整的ＨＢＶ病毒颗粒，具有病毒逡逑感染性［１Ｑ］。ＨＢＶ管状颗粒，直径约２５ｎｍ，通常为不均一颗粒［１１］，管状颗粒内部逡逑无病毒衣壳，管状颗粒在患者血液中所占比例约为Ｄａｎｅ颗粒的１０－２０倍。患者逡逑血液中数量最多的是ＨＢＶ小球形颗粒，ＨＢＶ小球形颗粒属于亚病毒颗粒，其数逡逑量可以达到Ｄａｎｅ颗粒数量的约１，０００－１，００００倍之多［１２］。小球形颗粒同管状颗粒逡逑一样，内部也未包裹病毒衣壳。ＨＢＶ管状颗粒和ＨＢＶ小球形颗粒因为均不含有逡逑病毒核酸故而无感染性。逡逑７逡逑

生命周期,病毒基因,前言,病毒颗粒

逦第一章前言逦逡逑１．４生命周期逡逑ＨＢＶ侵染肝细胞的过程大体可以被分为如下的几个重要阶段：附着、侵入、逡逑病毒脱壳、ｃｃｃＤＮＡ合成、病毒基因转录与复制、病毒颗粒的包装与分泌（如图逡逑３邋所示）［１４］。逡逑

流行情况,成年人,全球,年龄期

Ｊ逦日本逡逑但是全球不同区域的ＨＢＶ流行水平具有较大差异（如图４所示），世界范逡逑围内ＨＢｓＡｇ阳性患者流行率较低的区域流行率仅不到２％，而有些区域流行率则逡逑高达８％以上，同时不同流行区域内ＨＢＶ传播方式和人群感染年龄期也存在较逡逑大差异。根据一般人群中ＨＢｓＡｇ的阳性率，ＨＢＶ流行区域可分为（１）邋ＨＢＶ感逡逑染高流行区：一般人群中ＨＢｓＡｇ阳性率２８％，如东亚、格陵兰岛、北美洲北部逡逑及太平洋、撒哈拉以南的非洲地区。这一区域传播方式主要通过母婴垂直传播或逡逑经皮水平传播（如未消毒医疗器械等），感染年龄期主要在出生前后或者儿童期逡逑早期。（２）邋ＨＢＶ感染中流行区：一般人群中ＨＢｓＡｇ阳性率约在２％－７％之间。逡逑１２逡逑

【参考文献】