广西地区慢性丙型肝炎患者NS5A抑制剂天然耐药突变的研究

发布时间：2020-07-07 08:22

【摘要】：目的:探讨广西地区未进行抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者NS5A抑制剂天然耐药突变情况。方法:(1)采集233例患者治疗前的外周静脉血,将样本送武汉康圣达医学检验中心检测基因型;(2)提取患者的HCV RNA,设计针对HCV NS5A区域的特异性引物进行巢式PCR扩增;(3)PCR产物送上海生工生物有限公司测序,测序结果与基因库序列进行比对,鉴别出耐药突变位点。结果:(1)入选的233例患者样本中有214例扩增并测序成功,慢性丙型肝炎191例,丙肝肝硬化23例,其中基因1a型19例,基因1b型100例,基因3a型23例,基因3b型30例,基因6a型42例;(2)214例扩增成功的样本中有76例(35.5%)检测出相关位点突变,其中56例(26.2%)为单位点突变,20例(9.3%)为两个位点联合突变;(3)基因1型119例,有53例(44.5%)患者检测出相关位点突变。其中基因1a型有7例(36.9%),突变位点为Q30H(n=1,5.3%),H58P(n=1,5.3%),M28T+H58P(n=1,5.3%)和H58P+E62D(n=4,21.0%);基因1b型有46例(46.0.0%),突变位点为R30Q(n=23,23.0%),Y93H(n=6,6.0%),Q54H(n=5,5.0%),P58S(n=4,4.0%),Q54H+P58S(n=4,4.0%),L31M+R30Q(n=2,2.0%)和Q54H+R30Q(n=2,2.0%);(4)基因3型53例,有19例(35.8%)检测出相关位点突变。其中基因3a型有9例(39.1%),突变位点为A30K(n=2,8.7%),L31M(n=1,4.3%)和A30K+L31M(n=6,21.0%);基因3b型有10例(33.3%),突变位点为M28L(n=1,3.3%),K30A(n=1,3.3%),M31L(n=3,10.0%),T54A(n=4,13.4%)和K30A+M31L(n=1,3.3%);(5)基因6a型42例,有3例(7.2%)出现了相关位点突变,突变位点为F28V(n=1,2.4%),T58P(n=1,2.4%)和T93A(n=1,2.4%);(6)各个基因型突变率两两比较:基因1型和基因3型比较(44.5%VS 35.8%),P=0.2860.05,差异无统计学意义;基因1型和6型比较(44.5%VS 7.2%),P=0.0000.05,差异有统计学意义;基因3型和基因6型比较(35.8%VS 7.2%),P=0.0010.05,差异有统计学意义;(7)丙肝肝硬化患者耐药突变检出率为47.8%,高于慢性丙型肝炎患者的检出率34.0%,P=0.0000.05,差异有统计学意义。结论:(1)广西地区未进行抗病毒治疗的丙型肝炎患者存在NS5A抑制剂的天然耐药位点突变,既有单位点突变,也有两个位点联合突变;(2)基因1型和基因3型患者的突变率高于基因6型患者;(3)丙肝肝硬化患者的耐药突变率高于慢性丙型肝炎患者的突变率,耐药突变可能与肝硬化的发生有关。
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R512.63
【图文】：

图 1 -1 HCV 基因组序列（Figure1-1 HCV genome sequence ）在 2011 年以前，治疗慢性丙型肝炎患者的标准方案是聚乙二醇干扰素Pegylated interferons，PEG-IFN）联合利巴韦林（Ribavirin，RBV），该方患者获得的持续病毒学应答(sustained viral response，SVR)率仅为 40％～0％，尤其对基因 1 型慢性丙型肝炎患者的治疗效果欠佳[11, 12]，且有相当部分丙肝患者因禁忌证无法使用或因用药过程中出现的严重的不良反应停药[13]。最近几年，国外研发的针对 HCV 生命周期中病毒蛋白特定靶的直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agents, DAAs）在慢性丙型肝炎病毒领域取得了重大的突破，使慢性丙型肝炎患者的 SVR 率可以提高到0%以上[3]，丙型肝炎的治疗也就从此进入了新的时代。DAAs 药物在治疗CV 感染的过程中具有高 SVR 率、广泛基因型谱、治疗周期短、不良反应

广西地区慢性丙型肝炎患者 NS5A 抑制剂天然耐药突变的研究 2018 届硕士学位论文图 3-2-1 基因 1a 型电泳图 图 3-2-2 基因 3a/b 型电泳图（Figure 3-2-1 The electrophoretic （Figure 3-2-2 The electrophoreticdiagram of genotype 1a） diagram of genotype 3a/b）

广西地区慢性丙型肝炎患者 NS5A 抑制剂天然耐药突变的研究 2018 届硕士学位论文图 3-2-1 基因 1a 型电泳图 图 3-2-2 基因 3a/b 型电泳图（Figure 3-2-1 The electrophoretic （Figure 3-2-2 The electrophoreticdiagram of genotype 1a） diagram of genotype 3a/b）

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本文编号：2744889