RIG-Ⅰ样受体基因多态性与HCV感染慢性化及治疗效果关联的分子流行病学研究

发布时间：2020-07-10 02:08

【摘要】：第一部分RIG-Ⅰ样受体基因多态性与HCV感染慢性化的关联研究丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染严重危害全人类的健康。根据感染持续的时间,HCV感染可被分为急性和慢性感染。急性感染指感染者不经任何治疗即可在感染6个月之内自行清除病毒,通常无明显症状。仅15%-45%的感染者可以自限清除HCV,其余60%-80%的感染者会发展为慢性感染。固有免疫系统是识别病毒的第一道防线。作为病原模式分子识别受体之一,RIG-Ⅰ样受体(RIG-Ⅰ like receptors,RLRs)可迅速识别侵入机体的HCV进而激活机体的固有免疫应答,清除体内的病毒。RLRs相关基因的遗传变异可通过影响宿主的固有免疫应答而影响机体对HCV的清除能力,最终造成不同的感染结局。因此,研究RIG-Ⅰ样受体基因多态性与HCV感染慢性化之间的关系,可为HCV感染的预防和治疗提供依据。【目的】探究RIG-Ⅰ样受体家族三个成员RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2基因的多态性对HCV感染慢性化的影响,为控制宿主体内HCV的复制和扩散提供科学依据。【方法】利用病例对照研究设计,共收集到1590例有偿献血HCV高危人群随访资料,包括590例HCV自限清除的对照,1000例HCV持续感染的慢性丙肝患者。通过Taqman-MGB探针技术基因分型15个单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs):RIG-Ⅰ rs12236816,rs3824456,rs10813831,rs10738889,rs9695310,rs3205166,rs11795343,rs17217280,rs659527;MDA5 rs3747517,rs2111485,rs1990760,rs10930046;LGP2 rs2074158,rs2074160。通过统计分析探讨上述遗传多态性对HCV感染慢性化的影响,进一步建立科学的RIG-Ⅰ样受体通路遗传模型。【结果】RIG-Ⅰ rs659527,MDA5 rs2111485、MDA5 rs1990760及LGP2rs2074158与持续感染存在关联(P0.003)。携带RIG-Ⅰ rs659527-G等位基因(显性模型:调整OR=1.40,95%CI=1.12-1.75,P=0.003)、MDA5 rs2111485-G等位基因(显性模型:调整OR=1.46,95%CI=1.15-1.84,P=0.002)、MDA5rs1990760-T等位基因(显性模型:调整OR=1.57,95%CI=1.26-1.96,P0.001)及LGP2 rs2074158-G(相加模型:调整OR=1.46,95%CI=1.24-1.73,P0.001)的HCV感染者更容易发展为持续感染状态。逐步回归分析显示RIG-Ⅰ rs659527、MDA5 rs1990760、MDA5 rs2111485、年龄、ALT及AST是HCV持续感染的独立影响因素。进一步对RIG-Ⅰ rs659527-G、MDA5 rs1990760-T及MDA5rs2111485-G不利等位基因进行联合作用分析显示,感染者随着不利等位基因的增多,发展为慢性化的风险提高。其中,携带4-6个不利等位基因的感染者发生持续感染的风险是不携带不利等位基因的2.25倍(携带2-3个不利等位基因:OR=1.47,95%CI=1.03-2.09;携带4-6个不利等位基因:OR=2.25,95%CI=1.51-3.34)。RIG-Ⅰ rs659527的突变与RIG-Ⅰ基因在全血中的表达有关(P=0.037)。【结论】RIG-Ⅰ rs659527-G、MDA5 rs1990760-T及MDA5 rs2111485-G等位基因是HCV感染者发生自限清除的危险因素,RIG-Ⅰ rs659527、MDA5 rs1990760、MDA5 rs2111485、年龄、ALT及AST是HCV持续感染的独立影响因素,RIG-Ⅰ rs659527具有潜在生物学功能。第二部分RIG-Ⅰ样受体基因多态性与慢性丙型肝炎患者治疗效果的关联研究在感染HCV后,部分感染者可通过自身的免疫反应清除体内的病毒,通常不需要治疗。但更多的感染者会进展为慢性感染,其中15% 30%的慢性感染者会在20年内出现肝硬化。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PEG IFN-α/RBV)是我国目前较为常见的治疗方案,可显著提高慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者的持续病毒学应答率(sustained virological response,SVR),降低丙肝相关的死亡风险。但仍有40%左右的患者对干扰素治疗无应答或应答较差。宿主的RIG-Ⅰ样受体基因遗传变异可通过影响干扰素介导的免疫应答,进而影响治疗过程中丙肝患者对病毒的清除能力。探讨RIG-Ⅰ样受体相关的基因多态性对CHC患者治疗效果的影响,以期为制定个体化和精准化HCV防治新策略提供理论依据。【目的】探索RIG-Ⅰ样受体家族中RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2的基因多态性与丙肝患者治疗效果的关系,为制订个体化治疗方案和新的防治策略提供依据。【方法】采用前瞻性队列研究设计,共纳入358例于句容市人民医院接受PEG IFN-α/RBV治疗的初治患者。在治疗前、接受治疗后的第4、12、24、48周和治疗结束后24周对所有病例进行随访,检测并记录其血清HCV RNA载量。最终,根据随访期间患者病毒载量的变化情况判断其对干扰素治疗方案的治疗效果。选取RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2基因上的具有代表性的15个SNPs位点,利用Taqman-MGB探针技术进行基因分型,探讨该家族相关基因的遗传变异对干扰素治疗效应的影响。【结果】多因素逐步回归分析显示,RIG-Ⅰ rs3205166、RIG-Ⅰ rs3824456和基线血糖水平是影响患者获得SVR的独立因素。携带RIG-Ⅰ rs3205166突变基因型的患者更容易获得SVR(调整OR=1.09,95%CI=1.01-1.17,P=0.021),而基线空腹血糖水平越高(调整OR=0.76,95%CI=0.68-0.86,P0.001)及携带RIG-Ⅰ rs3824456突变基因型(调整OR=0.91,95%CI=0.84-1.00,P=0.045)的患者获得SVR的可能性更小。该模型的ROC曲线下面积为0.7375。RIG-Ⅰ rs3205166与RIG-Ⅰ rs3824456的单倍型分析显示,与CG单倍型相比,携带AC单倍型更不容易获得SVR(调整后OR=0.44,95%CI:0.22-0.90,P=0.025)。携带RIG-Ⅰ rs3205166 CA/CC基因型的CHC患者病毒载量下降的更快,而携带RIG-Ⅰ rs3824456 GC/CC基因型的CHC患者病毒载量下降的更慢。RIG-Ⅰ rs3824456在7个细胞系中位于h3k27ac组蛋白标记物的最高峰,提示该位点位于活动性调节元件附近,能够增加基因的转录频率。【结论】RIG-Ⅰ rs3205166、RIG-Ⅰ rs3824456和基线血糖水平是CHC患者对PEG IFN-α/RBV治疗效果的独立影响因素,RIG-Ⅰ rs3824456有潜在的生物学功能。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R512.63
【图文】：

南京医科大学硕学功能的生物信息学分析共 GTEx 数据库，我们发现 RIG-I rs659527 的突变与 RIG-达有关（P = 0.037），如图 1 所示。RIG-I rs659527 的 Regu提示 RIG-I rs659527 可能具有转录因子（TF）结合或 dnasp://www.regulamidb.org/snp/chr9/32527323）。本研究并未发现 MDA5 rs2111485 与基因表达之间的关系。

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本文编号：2748312