抗病毒治疗患者HIV耐药发生调查

发布时间：2020-09-03 09:47

　　目的：本研究通过开展两个前瞻性队列随访调查,分别观察：1、3TC为基础的一线治疗12个月后的耐药发生情况；2、二线药物更换前及更换二线药物12个月后的耐药变化情况,为我国艾滋病防治提供科学的数据。方法：本调查采用前瞻性队列随访： 1、在江苏、贵州、湖南、重庆四个省市的抗病毒治疗点,按WHO耐药监测哨点方法开展初始抗病毒治疗12个月后的随访观察。调查对象纳入标准为未接受过抗病毒治疗,2011年首次开始接受国家免费抗病毒治疗,年龄≥18岁,愿意并能提供书面知情同意。 2、在开展抗病毒治疗时间较早的河南确山、尉氏和新蔡三个县开展二线药物更换前、6个月和12个月后的调查,调查对象纳入标准为年龄≥18岁、接受一线抗病毒治疗12个月以上,于2012年4-11月间更换二线药物的艾滋病患者,愿意并能提供书面知情同意。两项研究均按一线抗病毒治疗顺序或二线药物更换的先后顺序入组,进行本底和随访的流行病学资料的收集及实验室检测。流行病学及临床相关资料包括基本人口学信息、ART治疗及依从性数据等；实验室检测的指标包括CD4+淋巴细胞计数、病毒载量(VL),并对VL≥1000copies/ml的样本进行基因型耐药检测。所有的统计检验均采用双侧检验,按P0.05有统计学意义,用Logistic回归法分析一线方案、二线方案治疗12个月时与病毒抑制相关的因素。结果： 1.以3TC为基础的一线ART治疗共纳入513名符合要求的研究对象,年龄均数为38.8±11.2岁,其中9.2%以务农为主,通过异性性行为感染达48.2%, CRF01_AE为最常见的亚型(48.1%)；初始一线ART治疗方案均包括3TC药物,其中以AZT+3TC+NVP (59.1%)组合为主。接受抗病毒治疗12个月后共随访到448名患者(87.3%),死亡率为2.6死亡/100人年,CD4+细胞计数中位数由治疗前192个/mm3上升至313个/mm3(P0.0001)；VL1000copies/ml的比例由未治疗人群中5.9%(30/513),上升至接受抗病毒治疗12个月后的87.9%(394/448)。在54名VL≥1000copies/ml的患者中,有40人得到pol区序列,其中11名患者序列中有HIV耐药突变,耐药率为2.3%(11/487),潜在耐药率为19.1%(93/487)；针对NNRTIs、NRTIs、PIs的耐药率分别为27.5%(11/40)、22.5%(9/40)及0%(0)。在多因素分析中,同病毒抑制(VL1000copies/ml)有统计学联系的变量包括：静脉吸毒aOR=0.40,(95%CI0.19-0.84,P=0.0154)；基线CD4+细胞计数≥350cells/mm3, aOR=0.32,(95%CIO.14-0.72, P=0.0056);近1个月漏服抗病毒药物,aOR=0.30(95%CI0.15-0.60, P=0.0006)。 2.更换二线药物效果观察中共纳入符合要求的研究对象303名,年龄均数为48.0±8.6岁,既往有偿献血为主要感染途径达93.7%,且均为B’亚型。57.7%患者初始治疗方案使用早期一线治疗方案ddI+AZT/D4T+NVP;换药前已接受初始治疗的时间中位数为89个月。所有患者均更换为3TC+TDF+LPV/r的国家抗病毒治疗手册推荐的二线方案,更换二线治疗方案后的治疗时间中位数为10个月。按二线药物更换前病毒载量和耐药情况将研究对象分为3组：A组为耐药组(60人),B组为病毒抑制失败(VL≥1000copies/ml)且未耐药组(30人),C组为病毒抑制组(213人),更换二线药物前、后6个月和12个月病毒抑制失败率A组分别为100.0%(60/60)、48.1%(26/54)、41.8%(23/55)(P0.001);B组分别为100.0%(30/30)、51.8%(14/29)、48.1%(13/27)(P0.001); C组分别为0%、4.8%(10／208)、6.5%(13/200)。C组的换药原因分别是免疫学失败53人(24.9%),自我要求换药38人(17.8%)、毒副反应22人(10.3%)、HCV抗体检测阳性30人(14.1%),其余换药原因不明(32.9%)。在病毒抑制失败的90人(A组+B组)中更换二线方案后NNRTIs、NRT、Pis耐药率由换药前65.5%(59/90)、53.3%(48/90)、1.1%(1/90)下降至12个月的26.8%(22/82)、18.3%(15/82)、0；但更换二线方案一年后,针对NNRTIs的较典型的耐药位点K103NS、Y181CY维持在10%左右,并未消失,NRTIs类药物作为二线方案中的骨架药物仍然使用,并未见到相关耐药位点增加。同时未检测到PIs耐药突变的出现。在多因素分析中,同12个月病毒抑制失败有统计学联系的变量有：初始治疗方案含ddI,aOR=3.4(95%CI,1.1-11.0,P=0.04)；近一个月漏服,aOR=4.6(95%CI,1.6-13.4, P=0.005);近1个月因外出或聚会影响按时或按量服用抗病毒药物,aOR=3.6(95%CI,1.2-11.1, P=0.02)o 结论：含3TC的初始治疗方案在扩大治疗规模后病毒抑制率仍达到87.9%,服药依从性差、初始治疗前CD4+细胞计数≥cells/mm3和静脉吸毒感染途径影响到抗病毒治疗中的病毒抑制效果。耐药的患者在更换二线药物治疗后病毒抑制效果改善显著,且耐药率下降,其次是病毒抑制失败的患者换药后治疗效果也有改善。依从性仍作为一个重要因素影响着抗病毒治疗的效果。尽管换药前已产生NRTI类药物耐药,但含NRTI的二线方案使用后并未引起该类药物耐药突变在病毒抑制失败人群中的累积或增加新的位点；NNRTI停用近12个月的时间,仍可以观察到针对该类药物的耐药位点；而二线药物更换12个月内尚未产生针对蛋白酶抑制剂的耐药。
【学位单位】：中国疾病预防控制中心
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2014
【中图分类】：R512.91
【部分图文】：

耐药率,耐药

更换二线药物前、后6个月和12个月观察三个组的耐药率趋势，变化情况如图2.1所示。可见A组在换药6个月随访时，耐药率下降明显，而B组、C组在换药后6个月、12个月出现了耐药。B组12个月产生的2例耐药均为NVP氋度耐药；C组12个月产生耐药的患者中有1例为NVP高度耐药，未产生NRTIs耐药；另外三例均为NRTIs耐药。120.0 "I 100.0 80.0 耐 > A组f 60.0 ^■ 、? ? 20.0 0.0 J ,本底 6个月 12个月图2. 1三个组换药前后耐药率比较2.5.2将患者按CD4及病毒载量分组，分析其接受二线药物治疗12个月后的免疫学及病毒学变化情况，发现换药前CD4计数>200个/ mm3病毒抑制失败率由21.9%下降至14.7%，换药前CD4计数<200个/mm3病毒抑制60

位点,耐药,耐药率

EFV 59(65.5) 20(24.7) 22(26.8)ETV 31(34.3) 14(17.3) 12(14.6)NVP 59(65.5) 20(24.7) 22(26.8) 1(1.1) 0 0ATV 0 0 0DRV 0 0 0FPV 1 (1.1) 0 0IDV 0 0 0LPV 1 (1.1) 0 0NFV 丨（1.1) 0 1SQV 0 0 0TPV 1 (1.1) 0 0RTIs 且 NRTIs 47(52.2) 15(18.5) 14(17.1)A、B两组在换药前后耐药位点的变化趋势如图2.2所示，NNRTIs、N类药物的耐药率均有明显下降，其中NNRTIs以103、190位点下降明TIs以184、215、67位点下降的最明显。

原因调查,病毒学,毒副反应,免疫学

人（24.9%)、自我要求换药38人（17.8%)、毒副反应22人（10.3%)、HCV抗体检测阳性30人（14.1%)，其余70人（32.9%)换药原因不明。图2.4所示实际具体换药原因及其所占比例。24.9%^^ ■仅免疫学失败f . A ■白己要求1 X7.S% J ■毒副反应■HCV 抗体阳性Q\0■原因不明图2.4病毒抑制组实际换药原因调查结果分布我们按照实际的换药原因将全部患者分为换药前已出现病毒抑制失败及未出现抑制失败的组，进行更换二线药物后的治疗效果分析，结果如表2.8所示。发现当患者出现病毒学失败或病毒学及免疫学均失败时，进行治疗方案的更换可以使病毒抑制失败情况得到改善，病毒抑制失败率由100.0%(90/90)下降到 12 个月时的 46.4%(26/56)、38.5%(10/26)，而由于其他各原因导致的病毒抑制组的换药并未看到病毒抑制率的提高，反而在12个月随访时有6.5%(13/200)的患者由病毒抑制状态转为病毒反弹（病毒载量氋于 1000 copies/ml)。表2. 8按换药原因分组分析病毒抑制情况本底 6个月随访 12个月随访68

【参考文献】