体液免疫应答失调促进慢性乙型肝炎病毒感染
发布时间：2020-09-27 08:33
慢性HBV感染是一个世界性的疾病,尤其在中国,大约有1/10的人感染过HBV,其中部分人甚至终身携带,难以治愈。对于大多数成年人来说,在感染HBV病毒以后会迅速清除掉病毒,呈现一种急性感染的状态,但是对于婴幼儿或者某些成人在感染后则不能有效清除病毒,呈现一种终身携带的状态。慢性HBV感染不仅会对自身造成严重的心理负担,而且还可能导致肝纤维化甚至肝癌的发生。尽管对于慢性HBV发生的机制的研究已有多年,但至今还不能彻底清除掉感染的HBV病毒。我们通过对慢性HBV小鼠模型的研究发现,以往忽视的体液免疫在其中发挥着重要的作用。我们通过文献调研发现了一种得到广泛认可的小鼠模型,利用尾静脉高压注射(HDI)的方法,将携带HBV基因组的质粒注射给小鼠。之前的研究发现,在慢性HBV感染中CD8~+T细胞衰竭,并且也有文献表明NK细胞功能的缺陷也是导致HBV慢性化发生的重要原因,而对于体液免疫的关注甚少。我们的研究是基于体液免疫,我们得出以下结论:1.清除B细胞会抑制HBV抗原的清除。2.过继移植效应Tfh可诱导GC B细胞分化,并加速抗原清除。3.清除Treg细胞可以诱导Tfh和GC B细胞的分化,并促进抗原清除。4.封闭Treg上面的CTLA-4可以促进Tfh和GC B的分化,同时加速抗原清除。5.体外培养慢性HBV患者外周血淋巴细胞,并使用CTLA-4封闭性抗体处理后,使用HBsAg多肽刺激可以诱导Tfh细胞的分化。综上,我们研究发现,在慢性HBV感染中,由于脾脏中病毒特异性Treg细胞的大量分化,其表面的共抑制分子CTLA-4阻止了与中和性抗体anti-HBs相关的Tfh细胞和生发中心B细胞的分化,进而导致了慢性化的发生,使用CTLA-4的封闭性抗体处理后,可诱导正常Tfh细胞和生发中心B细胞分化,并分泌中和性抗体,加速抗原清除。
【学位单位】：军事科学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R512.62
【部分图文】：
前 言乙型肝炎感染乙肝病毒之所以鼎鼎大名，与它的特殊性很有关系。现在我们就把它展示给大家，让大家知道它的真面目。乙型肝炎病毒简称乙肝病毒（HBV），是目前已知的感染人的最小 DNA 病毒之一，直径只有头发丝的四万分之一，而它也是最难治愈的病毒之一1。HBV 的复制有几个主要特点：1. HBV 虽然是一个双链 DNA病毒，但和身为 RNA 病毒的艾滋病毒（HIV）一样，其复制存在着逆转录的过程，使得病毒基因组可以被整合到机体中，一方面使得机体难以将病毒彻底清除，另一方面成为潜在致癌的隐患；2. HBV 在进入肝细胞后可以转化成 cccDNA，并长期潜伏在细胞核中，具有很强的隐蔽性，即使抗病毒治疗也难以彻底清除；而一旦患者长期使用免疫抑制剂或化疗、放疗导致机体免疫力低下，cccDNA 则会跳出来作恶，转入活跃的复制状态，使得 HBV 感染长期持续性存在2。乙肝病毒主要由三种抗原构成，乙肝表面抗原，乙肝核心抗原以及乙肝 e 抗原，在临床上对于乙肝感染状态的检测可通过乙肝五项进行检测，包括表面抗原，表明抗体，e 抗原，e 抗体以及核心抗体。
第 4 页图 2.乙肝病毒胞内合成示意图3,4。乙肝病毒是一个部分双链 DNA 病毒，可引起肝脏不同程度的炎症反应，全范围内大约有 2.4 亿的持续感染患者5。HBV 的持续感染是一种慢性肝脏疾病，能会引发肝硬化和肝细胞癌。在正常情况下，HBV 病毒不会对肝实质细胞造成伤6,7，但是在携带人类肝实质细胞的免疫缺陷型嵌合小鼠体内则呈现出杀伤细的情况8，这可能是因为持续的 HBV 复制和基因表达造成细胞压力和细胞死亡正常情况下，机体的免疫效应可以清除掉病毒6，但是有趣的是，HBV 病毒好不能启动先天免疫应答，通过逃避先天免疫监视系统成为一个沉默的病毒9。在性 HBV 感染中会存在较弱的先天免疫应答，感染通常都是自限性的，病毒会被化的 HBV 特异性 CD8+T 细胞清除掉。HBV 特异性的 CD8+T 细胞是依赖于感染期 CD4+T 细胞的信号启动，这个时期要早于 HBV 的大范围感染肝实质细胞，可以启动 HBV 特异性 CD8+T 细胞10，这也就解释了为什么 HIV 患者在感染 H之后通常都是慢性感染11,12。一旦形成慢性 HBV 感染，HBV 特异性 CD8+T 细
军事科学院博士学位论文就会在肝脏中遭受强大的调节性免疫机制的影响。已经有充分的证据表明，HBV会抑制体内的适应性免疫，尤其是 HBV 特异性的 CD8+T 细胞免疫应答13,14。乙肝病毒感染慢性感染的示意图，乙肝表面抗原呈现一个持续存在的状态，并且不会产生表面抗体15。
本文编号：2827652
【学位单位】：军事科学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R512.62
【部分图文】：
前 言乙型肝炎感染乙肝病毒之所以鼎鼎大名，与它的特殊性很有关系。现在我们就把它展示给大家，让大家知道它的真面目。乙型肝炎病毒简称乙肝病毒（HBV），是目前已知的感染人的最小 DNA 病毒之一，直径只有头发丝的四万分之一，而它也是最难治愈的病毒之一1。HBV 的复制有几个主要特点：1. HBV 虽然是一个双链 DNA病毒，但和身为 RNA 病毒的艾滋病毒（HIV）一样，其复制存在着逆转录的过程，使得病毒基因组可以被整合到机体中，一方面使得机体难以将病毒彻底清除，另一方面成为潜在致癌的隐患；2. HBV 在进入肝细胞后可以转化成 cccDNA，并长期潜伏在细胞核中，具有很强的隐蔽性，即使抗病毒治疗也难以彻底清除；而一旦患者长期使用免疫抑制剂或化疗、放疗导致机体免疫力低下，cccDNA 则会跳出来作恶，转入活跃的复制状态，使得 HBV 感染长期持续性存在2。乙肝病毒主要由三种抗原构成，乙肝表面抗原，乙肝核心抗原以及乙肝 e 抗原，在临床上对于乙肝感染状态的检测可通过乙肝五项进行检测，包括表面抗原，表明抗体，e 抗原，e 抗体以及核心抗体。
第 4 页图 2.乙肝病毒胞内合成示意图3,4。乙肝病毒是一个部分双链 DNA 病毒，可引起肝脏不同程度的炎症反应，全范围内大约有 2.4 亿的持续感染患者5。HBV 的持续感染是一种慢性肝脏疾病，能会引发肝硬化和肝细胞癌。在正常情况下，HBV 病毒不会对肝实质细胞造成伤6,7，但是在携带人类肝实质细胞的免疫缺陷型嵌合小鼠体内则呈现出杀伤细的情况8，这可能是因为持续的 HBV 复制和基因表达造成细胞压力和细胞死亡正常情况下，机体的免疫效应可以清除掉病毒6，但是有趣的是，HBV 病毒好不能启动先天免疫应答，通过逃避先天免疫监视系统成为一个沉默的病毒9。在性 HBV 感染中会存在较弱的先天免疫应答，感染通常都是自限性的，病毒会被化的 HBV 特异性 CD8+T 细胞清除掉。HBV 特异性的 CD8+T 细胞是依赖于感染期 CD4+T 细胞的信号启动，这个时期要早于 HBV 的大范围感染肝实质细胞，可以启动 HBV 特异性 CD8+T 细胞10，这也就解释了为什么 HIV 患者在感染 H之后通常都是慢性感染11,12。一旦形成慢性 HBV 感染，HBV 特异性 CD8+T 细
军事科学院博士学位论文就会在肝脏中遭受强大的调节性免疫机制的影响。已经有充分的证据表明，HBV会抑制体内的适应性免疫，尤其是 HBV 特异性的 CD8+T 细胞免疫应答13,14。乙肝病毒感染慢性感染的示意图，乙肝表面抗原呈现一个持续存在的状态，并且不会产生表面抗体15。
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 Juergen Beck;Michael Nassal;;Hepatitis B virus replication[J];World Journal of Gastroenterology;2007年01期
本文编号：2827652
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/chuanranbingxuelunwen/2827652.html
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