带状疱疹致肢体运动麻痹的临床研究和芬戈莫德对EAMG的免疫调节

发布时间：2020-11-09 08:52

　　 研究背景带状疮疹(herpes zoster,HZ)是由于潜伏在背根神经节或膝状神经节的水痘-带状瘤疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)被再激活而引起的急性皮肤感染,主要表现为按皮节分布的斑丘疹或水疱疹,伴有严重的烧灼痛。HZ的发病率大概是4-4.5/1000人年。HZ最常见的并发症是带状疱疹后遗痛(Postherpeticneuralgia,PHN),约占20-40%。HZ亦可累及运动神经纤维导致肌肉无力。临床上,HZ累及颅神经较多见,约占HZ致肌肉无力的一半,最常见的是Bell's麻痹。然而,带状疱疹致肢体运动麻痹(segmental zoster paresis oflimbs,SZP)却非常少见,主要表现为上肢或下肢局灶性无力,受累肌群按神经根、神经丛或单神经分布,约占HZ的0.5-5%。受累肌节与皮节相对应,也有个别文献报道受累肌节与皮节不一致。颈段脊神经受累,可出现上肢无力;腰骶段脊神经受累,可出现下肢无力。SZP的发病机制尚不清楚,推测主要是由于潜伏在背根神经节的病毒沿着神经蔓延至邻近的前角、前根、周围神经运动纤维而导致的节段性肢体无力。目前,文献中关于SZP较多是个案报道,而基于临床表现、电生理、影像学特点及预后转归的系统性研究分析却相对少见,且关于SZP的神经影像学资料较少。由于SZP发病率低,亦没有引起临床医师足够的重视,部分患者易被误诊为颈椎病或腰椎病,延误治疗。因此,本课题拟系统性研究分析SZP患者的临床、神经电生理、影像学特点及可能影响预后的因素,以引起临床医师足够的重视。研究目的SZP是罕见并发症。此研究的目的在于:1.分析SZP患者的临床特点;2.分析SZP患者的神经电生理特点;3.分析SZP患者的影像学特点;4.分析可能影响SZP预后的因素。研究方法1.病例收集及临床评估将山东省千佛山医院患者信息库2015年6月至2017年7月期间符合HZ诊断标准的患者纳入,将符合SZP诊断标准的患者筛选出来,研究分析其临床特点。根据英国医学研究委员会(Medical Research Council,MRC)肌力评定方法,评估受累肌肉的无力程度和恢复程度。对所有患者进行随访、预后评估。该项回顾性研究得到了山东省千佛山医院伦理委员会的批准。2.神经电生理检测神经电生理检查方法评估神经损害的部位和程度。神经传导研究,包括运动感觉神经传导速度(nerve conduction velocity,NCV),末端运动潜伏期(distal motor latency,DML),复合肌肉动作电位(compound muscle action potentials,CMAPs)波幅和感觉神经动作电位(sensory nerve action potentials,SNAPs)波幅。针极肌电图(Electromyography,EMG)评估异常自发电位的数量和运动单位动作电位(motor unit action potentials,MUAPs)的发放模式。与正常值或者对侧(非症状侧)比较,判定神经损害的程度。根据NCV和DML判定是否存在脱髓鞘;根据CMAPs、SNAPs及针EMG判定是否存在轴索损害。根据SNAPs和脊旁肌自发电位的有无,可以将受累肢体分为节前损害、节后损害、节前合并节后损害,然后再进一步定位为神经根病、神经丛病、神经根丛病及周围神经病。3.影像学检测由一名经验丰富的放射科医师进行MRI结果回顾性评估。所有接受MRI检查的患者均进行T1、T2冠状位加权成像扫描,均未进行T1钆增强扫描。臂丛神经MRI成像采用短时间反转恢复序列。与成像区域内对侧神经结构相比,如果神经根、神经丛或周围神经出现T2信号延长或神经增粗,则认定为异常。研究结果1.临床特点1393名HZ患者经过临床评估和神经电生理检查证实,有8例符合SZP的诊断标准,约占0.57%。所有患者的肌节受累与皮节受累分布均一致。SZP患者中累及右上肢占5/8,累及右下肢占2/8,累及左上肢占1/8;出现PHN的患者占5/8。SZP患者均口服或者静脉给予阿昔洛韦抗病毒治疗;4/8患者接受短期的口服激素治疗。SZP患者的预后差别很大。在0.5-2年不等的随访时间内,1/8患者3个月内快速完全恢复,2/8患者部分恢复,5/8患者没有恢复。2.电生理特点受累神经CMAPs和SNAPs波幅明显减低或者缺失。受累神经NCV正常或轻度减低,DML低于正常上限130%。受累肌肉均出现不同程度的自发电位,平均程度是2+。力弱肌肉的MUAPs募集减弱。上述这些均提示神经轴索损害,而非脱髓鞘病变。根据脊旁肌自发电位的有无和SNAPs波幅的改变,2/8患者诊断为颈神经根病变;2/8患者诊断为臂丛病变;4/8患者诊断为神经根丛、周围神经病变,其中2/8为腰骶神经根丛病变,1/8为颈神经根丛病变,1/8为颈神经根合并单神经病变。3.影像学特点SZP患者中,4/8的患者在神经电生理检查的一周内进行了 MRI检查。受累神经及相应脊髓节段扫描显示受累神经增粗或者T2高信号。2/8患者可见神经根异常增粗,T2高信号;1/8患者可见周围神经高信号;1/8患者可见脊髓背角高信号。结论1.SZP为HZ的罕见并发症,发病率较低。2.SZP累及运动神经纤维,引起明显的肢体无力,肢体无力的肌节分布与受累皮节分布一致;肢体无力按神经根、神经丛或单神经分布。神经电生理检查证实SZP引起的周围神经病变以轴索损害为主。3.SZP的MRI显示受累神经根或神经增粗或T2高信号。4.SZP预后差别较大,本研究中有部分患者短时间内(3/8)完全或部分恢复,有部分患者(5/8)在随访时间内没有恢复。意义SZP是HZ的罕见并发症,急性起病,累及运动神经纤维导致肢体麻痹,应该引起临床医师足够的重视,视其为肢体无力急性起病的鉴别点。尤其是当肢体无力出现在疱疹之前或者无疱疹出现时,更容易误诊。神经科医师及骨科医师应该认识到该病,避免误诊为颈腰椎病而手术,造成患者的痛苦。神经电生理和MRI检查可以帮助诊断。研究背景重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)是一种T细胞依赖的,B细胞介导的神经肌肉接头疾病,主要是由于机体产生针对突触后膜的乙酰胆碱受体(Acetylcholine receptor,AChR)抗体,以及罕见的抗肌肉特异性激酶(Muscle-specific kinase,MUSK)抗体,抗脂蛋白相关蛋白4(lipoprotein related protein 4,LPR4)抗体等,而引起神经肌肉接头传递障碍,导致骨骼肌波动性无力。主要表现为运动后无力症状加重,不能耐受疲劳性。目前主要是通过服用胆碱酯酶抑制剂,免疫抑制剂及肾上腺皮质激素等方式治疗。但是,仍然有部分患者病情控制欠佳,亟需研究探讨新的治疗策略。实验性自身免疫性重症肌无力(Experimental autoimmune myasthenia gravis,EAMG)一般是米用电鳗AChR或者人工合成的大鼠AChR的α亚基R97-116肽段免疫Lewis大鼠,其临床表现及免疫学改变都与重症肌无力非常相似,是MG的一种可靠的动物模型。滤泡辅助性T细胞(Follicular T helper cells,Tfh)是一类专职辅助B细胞产生抗体的T细胞亚群,参与了许多自身免疫性疾病的发生。其特征性表达Bcl-6(B cell lymphoma 6,B细胞淋巴瘤因子6)与CXCR5(CXC chemokine receptor5,CXC趋化因子受体5);激活的Tfh细胞还表达ICOS(inducible T-cell costimulatory molecule,诱导的协同刺激分子)与PD-1(protein programmed death1,程序死亡受体1),并分泌IL-21。在MG患者外周血中,增高的Tfh比例与浆细胞的水平、抗体滴度高度一致,参与了MG的发病;另外,胸腺内Tfh也与伴胸腺瘤MG的发生有关。Tfh对于生发中心(Germinal center,GB)的形成和维持至关重要,可以辅助GC B细胞分化为浆细胞和记忆性B细胞。树突细胞(Dendritic cells,DCs)是重要的抗原递呈细胞,在免疫应答的始动环节起重要作用,可以启动Tfh的发育。在EAMG大鼠,可见异常增多的Tfh,GCB细胞和DCs。芬戈莫德(fingolimod,FTY720)是一种独特的免疫调节剂,可以与1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1 phosphate,S1P)受体SIP1结合,下调SIP1的表达,促进淋巴细胞向次级淋巴器官转移;FTY720还能促进胸腺细胞的成熟,抑制胸腺细胞的输出。因此,FTY720可以导致外周血淋巴细胞减少,抑制其向炎症部位迁移,减少其在炎症部位的浸润。目前FTY720己用于各种疾病的治疗,包括肾移植,中风等,而且临床己用于治疗复发缓解型多发性硬化。研究发现,预防性给予FTY720可以有效阻止EAMG的病情进展,但是具体机制尚不清楚。而且FTY720对于EAMG的体液免疫调节,包括DCs,Tfh及其亚型,抗体分泌细胞(Antibody-secreting cells,ASCs)等的作用尚未见相关报道。研究目的研究FTY720对于EAMG的作用机制,探究其对Tfh及亚型、DCs、GC B细胞、记忆性B细胞、脾脏和骨髓抗体ASCs的作用。研究方法1、EAMG造模和临床评分 采用根据大鼠AChR的α亚基R97-116区人工合成的R97-116肽段(DGDFAIVKFTKVLLDYTGHI),于大鼠尾根部免疫Lewis大鼠,第30天后加强免疫一次,构建EAMG模型。根据Lennon评分原则,隔日对EAMG大鼠进行临床评分。2、EAMG分组与FTY720给药将EAMG大鼠随机分为两组,对照组与FTY720组。自第一次免疫当天,按1mg/kg体重隔日灌胃给药,直至发病高峰期;对照组给予等体积的蒸馏水。3、流式细胞术(fluorescence activated cell sorting,FACS)检测外周血单个核细胞(mononuclear cells,MNCs)中T、B细胞绝对数量 于发病高峰期取EAMG大鼠心脏血,检测每微升血中B220+B、CD3+T、CD3+CD4+T、CD3+CD4-T细胞的绝对数量。4、FACS检测胸腺细胞于发病高峰期取EAMG大鼠胸腺,检测单阳性胸腺细胞CD4+CD8-、CD4-CD8+及CD62L+CD4+CD8-、CD62L+CD4-CD8+的百分比。5、FACS检测脾脏MNCs中CD3+T、CD4+T、Th1、Th2、Th17、Tfh、Tfh1、Tfh2、Tfh17、DCs、B220+B、GC B、记忆性B细胞和ASCs 于发病高峰期取EAMG大鼠脾脏制备MNCs悬液,检测脾CD3+T、CD4+T、Th1(CD4+IFN-γ+)、Th2(CD4+IL-4+)、Th17(CD4+IL-17+)、Tfh(CD4+CXCR5+与CD4+CXCR5+ICOS+)、Tfh1(CD4+CXCR5+IFN-γ+与CD4+CXCR5+ICOS+IFN-γ+),Tfh2(CD4+CXCR5+IL-4+与CD4+CXCR5+ICOS+IL-4+)、Tfh17(CD4+CXCR5+IL-17+与CD4+CXCR5+ICOS+IL-17+)的百分比及绝对数量;检测DCs的百分比及绝对数量;检测B220+B、GC B、记忆性B细胞的百分比及绝对数量;检测B220-IgG+ASCs、B220+IgG+ASCs、B220-Igkappa+ASCs及B220+Igkappa+ASCs的百分比及绝对数量。6、FACS检测骨髓MNCs中ASCs 于发病高峰期制备骨髓MNCs悬液,检测B220-IgG+ASCs、B220-Igkappa+ASCs。7、ELISA检测血清抗R97-116抗体及亚型 分别于第15、30、46天取EAMG大鼠血清,检测抗R97-116抗体IgG及亚型IgG1、IgG2a与IgG2b。8、体外实验FACS检测FTY720对Tfh分化的影响 取EAMG大鼠的脾脏MNCs,加入不同浓度的FTY720,检测Tfh的百分比变化。9、数据处理与统计学分析 数据采用Graphpad prism 6.0软件和SPSS 22.0软件进行分析处理,两组之间采用独立样本t检验或者Marm-Whitney检验;多组之间采用单因素方差分析(one factor analysis of variance,ANOVA),事后多重比较米用最小显著性差异分析检验(the least significant difference,LSD)。p0.05认为有统计学差异。外周血、脾、骨髓MNCs总数乘以各种T细胞亚群、B细胞亚群、DCs和ASCs的百分比,可计算出各细胞的绝对数量。研究结果1、FTY720阻止EAMG大鼠病情进展 与EAMG对照组相比,FTY720组在第32、34、40、42和46天临床症状减轻,临床评分低,差异具有统计学意义。2、FTY720减少血清中抗R97-116抗体IgG及IgG2b的水平 FTY720在第30、46天降低血清中抗R97-116抗体水平。第30天,FTY720组抗R97-116保护性抗体IgG1、破坏性抗体IgG2b均减少,但是IgG1/IgG2b比值增高;第46天,FTY720组抗R97-116的IgG2b减少,IgG1/IgG2b比值增高。3、FTY720减少EAMG大鼠外周血淋巴细胞的绝对数量 与EAMG对照组相比,FTY720组外周血中淋巴细胞数量明显减少;FTY720组每微升血中B220+B、CD3+T、CD3+CD4+T、CD3+CD4-T细胞的绝对数量均减少,与对照组相比差异具有统计学意义。4、FTY720抑制EAMG大鼠胸腺细胞输出 FTY720组胸腺内单阳性胸腺细胞CD4+CD8-、CD4-CD8+及CD62L+CD4+CD8-、CD62L+CD4-CD8+的百分比明显增加。5、FTY720减少EAMG大鼠脾MNCs总数、CD3+T、CD4+T、Th1、Th2、Th17、Tfh及亚型Tfh1、Tfh2、Tfh17的绝对数量 与EAMG对照组相比较,FTY720减少脾脏MNCs总数,CD3+T,CD4+T,Th1(CD4+IFN-γ+),Th2(CD4+IL-4+),Th17(CD4+IL-17+),Tfh(CD4+CXCR5+与CD4+CXCR5+ICOS+)、Tfh1(CD4+CXCR5+IFN-γ+与CD4+CXCR5+ICOS+IFN-γ+),Tfh2(CD4+CXCR5+IL-4+与CD4+CXCR5+ICOS+IL-4+)和Tfh17(CD4+CXCR5+IL-17+与CD4+CXCR5+ICOS+IL-17+)的绝对数量。6、FTY720减少脾脏中DCs的绝对数量 与EAMG对照组相比,FTY720减少脾脏中OX62+MHCII+DCS的绝对数量。7、FTY720对脾脏中B细胞数量的影响 FTY720减少脾脏中B220+B细胞总数,但是并不影响影响GC B和记忆性B细胞的绝对数量。8、FTY720减少脾脏和骨髓ASCs的数量 FTY720减少脾脏内B220-IgG+ASCs,B220+IgG+ASCs,B220-Igkappa+ASCs,B220+Igkappa+ASCs的绝对数量;减少骨髓B220-IgG+ASCs与B220-Igkappa+ASCs的绝对数量。9、体外实验证实不同浓度的FTY720对Tfh的分化并无影响 EAMG大歐脾脏MNCs与FTY720共培养,FTY720对于Tfh的分化并无影响。结论FTY720抑制胸腺细胞输出,减少脾脏CD3+T、CD4+T、Th1、Th2、Th17、Tfh及亚型(Tfh1,Tfh2与Tfh17),减少脾脏DCs的数量,减少脾脏和骨髓ASCs的数量,从而使血清中抗R97-116抗体水平减低,缓解EAMG病情。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R752.12
【部分图文】：

肌无力分布在左侧Ｃ６－８肌节；患者８的皮疹与肌无力的平均间隔时??间为１５天，皮疹分布在右肩、前外侧臂及右栂指，肌无力分布在右侧Ｌ５肌节。??所有的患者肌节受累与皮节受累分布均一致（图１）。尽管肌无力的程度从??轻度到重度不等，但是绝大部分是中度无力（对应于ＭＲＣ３级肌力）。所有的患??者均出现感觉异常，如麻刺感、麻木感，与受累肌节分布一致。受累肢体的腱反??射减弱或消失。此外，患病４个月以后出现ＰＨＮ的患者有５例（患者２，?３，?４，??５，?７）。其中４例患有糖尿病（患者２，?３，?４，?５），１例患有类风湿关节炎且长期??服用免疫抑制剂（患者５）。其中５名患者（患者１，２，?５，?６，?７）在皮疹出现７２??小时以后口服或者静脉给予了阿昔洛韦抗病毒治疗，另外３名患者在皮疹出现??７２小时以后用药。此外，４名患者接受了短期的口服激素治疗（患者２，?３，?５，??８）。由于大部分患者在入院之前己经给予了治疗

??８名患者的预后差别很大（图２）。患者１在症状出现３个月内完全缓解，而??这名患者仅仅口服阿昔洛韦一周。患者６和８分别经过１年或半年的回访，症状??部分恢复。然而，其余的５名患者分别经过０．５－２年不等时间的随访，肌力仍??然没有恢复，其中患者７的肌肉看起来有些萎缩。??５＊１?＇Ｖ：??〇?？?Ｐａｔｉｅｎｔ?１??２?４－?ａ?Ｊｄ?－ａ－?Ｐａｔｉｅｎｔ?２??Ｐａｔｉｅｎｔ?３??＾３｜－?０?－ｖ－?Ｐａｔｉｅｎｔ４??￡?＋?Ｐａｔｉｅｎｔ?５??｜２ｉ＾?＾?Ｐａｔｉｅｎｔｓ??！?”?；?ｂ?＾?Ｐａｔｉｅｎｔ?７??３?－ｂｒ?Ｐａｔｉｅｎｔ?８??Ｓ???１?１?１??０?１０?２０?３０??Ｍｏｎｔｈｓ?ｏｆ?ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ??图２：?８名患者预后不同。患者１在发病３个月内迅速完全恢复。患者６和患者８分别经过１年或??者０．５年的随访，部分恢复。然而，其余的５名患者在经过０．５－２年的随访，仍然没有恢复。??３．?ＳＺＰ患者的电生理特点??所有患者的电生理检査均在肌无力出现２周以内进行。与对侧相比，受累神??经ＣＭＡＰｓ和ＳＮＡＰｓ波幅明显减低或者缺失。患者１的腋神经和肌皮神经ＣＡＭＰｓ??波幅分别较对侧下降５３°／。和６１％；患者２的腋神经、肩胛上神经和肌皮神经??ＣＭＡＰｓ波幅分别较对侧下降７７％、８４％和５２％，正中神经ＳＮＡＰｓ未引出肯定波??形；患者３的腓总神经运动传导ＣＭＡＰｓ未引出肯定波形，胫神经ＣＭＡＰｓ下降??７９％

受累神经的传导速度是正常的或轻度减低的，但是尚在正常范围低限的７５％??以上，并且大于３５?ｍ／ｓ。ＤＭＬ低于正常上限的１３０％。上述这些亦提示神经的轴??索损害，而非脱髓鞘病变（图３）。??Ｔｉｂｉａｌ－ｊ??Ｒａｄｉａｌ?（Ｓ）－??Ｐｅｒｏｎｅａｌ－?Ｕｌｎａｒ?（Ｓ）???Ｒａｄｉａｌ－?—?－?？?Ｍｅｄｉａｎ?（Ｓ）－??Ｕｌｎａｒ－??Ｔｉｂｉａｌ?（Ｍ）－??Ｍｅｄｉａｎ＿??Ｐｅｒｏｎｅａｌ?（Ｍ）－??Ｓｕｐｒａｓｃａｐｕｌａｒ－?一?Ｒａｄｉａｌ?（Ｍ）－?■??Ｍｕｓｃｕｌｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ－?－?＝－?Ｕｌｎａｒ?（Ｍ）???Ａｘｉｌｌａｒｙ－?Ｍｅｄｉａｎ?（Ｍ）－—?－?—?■?－??Ｄｉｓｔａｌ?ｍｏｔｏｒ?ｌａｔｅｎｃｙ?Ｎｅｒｖｅ?ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ?ｖｅｌｏｃｉｔｙ??ｏｆ?ａｆｆｅｃｔｅｄ?ｎｅｒｖｅｓ?（ｍｓ）?ｏｆ?ａｆｆｅｃｔｅｄ?ｎｅｒｖｅｓ?（ｍ／ｓ）??■?Ｐａｔｉｅｎｔ?１?■?Ｐａｔｉｅｎｔ?３?■?Ｐａｔｉｅｎｔ?５?■?Ｐａｔｉｅｎｔ?７??■?Ｐａｔｉｅｎｔ?２?■?Ｐａｔｉｅｎｔ?４?■?Ｐａｔｉｅｎｔ?６?■?Ｐａｔｉｅｎｔ?８??图３：受累神经的末端运动潜伏期和神经传导速度。末端运动潜伏期均短于正常上限的１３０％。??神经传导速度均超过３５?ｍ／ｓ。Ｍ：?ｍｏｔｏｒ?ｎｅｒｖｅｓ运动神经；Ｓ：?ｓｅｎｓｏｒｙ?ｎｅｒｖｅｓ感觉神经。??所有患者的受累肌肉均出现不同程度的自发电位，平均程度是２＋。力弱肌??肉的运动单位动作电位（ｍｏｔｏｒｕｎｉｔａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ
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本文编号：2876182