复方伊维菌素干混悬剂制备及其在大鼠体内代谢特征分析

发布时间：2020-03-18 02:42

【摘要】：随着动物畜牧养殖业的迅猛发展,动物寄生虫病已然成为阻碍国内畜牧养殖业发展的重要因素之一。尤其对于牛、羊等放牧动物,经常感染各类线虫,导致动物消瘦,饲料利用率低,给牛、羊畜牧业带来较大的经济损失。但市面上大部分的抗生素都已产生耐药性,因此研制一份新型处方搭配一种简单、方便、高效的剂型显得尤为重要。本实验将伊维菌素和左旋咪唑混合制剂成干混悬剂,通过建立伊维菌素、左旋咪唑体外分析方法、单因素和正交试验筛选出最优处方,对筛选后的处方进行稳定性实验及在大鼠体内的药代动力学研究。本研究通过高效液相色谱法建立一种伊维菌素的体外含量测定方法,结果色谱条件流动相选用乙睛-甲醇-水(53:35:12,v/v/v),检测波长为254 nm,柱温为30℃,流速为1 mL/min,结果表明伊维菌素在10-150 ng/mL范围内进行线性回归,回归方程为y=23569x+1464.6,=0.99783。设计低、中、高三种浓度的供试品溶液分别进样3次进行伊维菌素加样回收率测定,RSD值结果分别为1.26%、1.25%、1.84%,配制10μg/mL、50μg/mL、100μg/mL的对照品溶液分别在同日内进样5次与连续5 d同时间进行伊维菌素精密度测定,RSD值结果为1.61%、1.46%、0.89%,加样回收率与精密度的RSD值均小于2%。以上实验结果揭示,该方法具有专属性强、准确度高、重复性好的优点,可以用来进行伊维菌素体外测定含量和稳定性实验。本研究还通过非水溶液电位滴定法测定盐酸左旋咪唑含量,实验结果揭示,盐酸左旋咪唑在0.34 mg/mL-1.67 mg/mL范围内呈现良好的线性关系,方程式为y=41.9x+11.2,R2=0.9999,设计低、中、高三种浓度的供试品溶液分别进样3次进行左旋咪唑加样回收率测定,结果RSD值为1.63%、1.93%、1.82%,配制0.5 mg/mL、1.0 mg/mL、1.5 mg/mL的对照品溶液分别在同日进样5次与连续5d同时间测定左旋咪唑精密度测定,结果RSD值为0.04%、0.06%、0.07%,加样回收率与精密度的RSD值均小于2%。以上实验结果揭示,该方法具有专属性强、准确度高、重复性好的优点,可以用于左旋咪唑的含量测定和稳定性实验。通过控制单一变量进行单因素实验,从黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素3种助悬剂的9个常用剂量中筛选出3个沉降体积比、再分散性较优的剂量,设计黄原胶、羧甲基纤维素钠、微粉硅胶的3因素3水平正交实验,以沉降体积比、再分散性为指标筛选出最优处方搭配为A1B3C3。对筛选出的处方进行稳定性实验。在60℃高温实验中,0 d至10 d的结果为外观形状由类白色粉末变为类白色结块,伊维菌素含量由98.87±1.62%下降至84.83±2.45%,左旋咪唑含量由99.95±1.24%下降到90.21±1.06%;在90%RH高湿实验中,0 d至10 d的结果为外观形状由类白色粉末变为类白色结块,伊维菌素含量由98.87±1.62%下降至82.45±1.32%,左旋咪唑含量由99.95±1.24%下降到79.50±2.47%;在4500 Lx强光实验中0 d至10 d的结果为外观形状无明显变化,伊维菌素含量由98.87±1.62%下降至86.35±1.52%,左旋咪唑含量由99.95±1.24%下降到91.60±1.47%,以上实验结果揭示,制剂应避免高温、高湿、强光。应用高效液相色谱-荧光检测器(HPLC-FLD)和高效液相色谱-紫外检测器(HPLC-UV)的方法测定复方伊维菌素干混悬剂中伊维菌素和左旋咪唑在大鼠血浆中的浓度。荧光检测器中采用液-液萃取的方法处理血浆样品,采取乙睛和正己烷进行提取,后经净化进行含量测定。色谱条件选用色谱柱:Waters C18(250 mm×4.6 mm,粒径5μm)、检测器的激发波长365 nm和发射波长475 nm、流动相:甲醇、乙睛和水进行梯度洗脱。紫外探测器中采用液-液萃取,碳酸盐缓冲液和乙酸乙酯进行提取,净化后用氮吹仪吹干,再加入流动相溶解进行含量测定。色谱柱:C18(150 mm×4.6 mm,粒径5μm)、流速:1 mL/min、检测波长:220 nm、柱温:30℃、流动相:0.02mol/L磷酸二氢钠二乙胺缓冲溶液+甲醇(70+30,体积比,p H=7)洗脱后进行含量测定。取6只经灌胃给药的SD大鼠,在给药后的十个不同时间点采血0.5mL应用建立的高效液相色谱法测定大鼠体内的血药浓度。实验结果揭示,伊维菌素和左旋咪唑均符合二室模型,药动学参数t1/2z分别为112.308±9.030 h和5.222±2.793 h,AUC(0-t)分别是10075.167±511.002μg/L*h和8925.917±949.401μg/L*h,AUC(0-∞)分别为10238.904±497.097μg/L*h和9618.456±1128.521μg/L*h,Tmax分别为12 h和4.h,Cmax分别为56μg/L和951μg/L。以上实验结果表明,复方伊维菌素干混悬剂的最佳制备工艺为伊维菌素(主药)2.0 g、左旋咪唑(主药)40 g、黄原胶(助悬剂)A1、羧甲基纤维素钠(助悬剂)B2、微粉硅胶(Qg吸湿剂、助流剂、分散剂)C3、蔗糖粉(填充剂)加至100 g,稳定性良好,且根据体内实验了解复方伊维菌素干混悬剂的药时曲线与药动学参数,分析可得伊维菌素与左旋咪唑吸收较快且完全,半衰期长,代谢缓慢,与片剂和浇泼剂进行数据对比,结果显示干混悬剂从吸收、分布、消除三个方面都优于片剂,为今后制剂的研究生产提供理论依据。
【图文】：

伊维菌素结构式Fig.1-1Ivermectinstructure

左旋咪唑结构式Fig.1-2Levamisolestructure
【学位授予单位】：东北农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：S859

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 冯柏秋;口服伊维菌素治疗疥疮42例疗效观察[J];中国皮肤性病学杂志;2005年07期

2 刘群,卢芳,艾青;紫外分光光度法测定伊维菌素片的含量[J];中国兽药杂志;2002年01期

3 明如镜;;伊维菌素的临床药理学[J];上海畜牧兽医通讯;1987年04期

4 Dwight G.Bennett;聂奎;;伊维菌素的临床药理学[J];国外兽医学.畜禽疾病;1987年06期

5 邬捷,吴国群,曹国文,姜永康,罗建模,黄旭雯,杨松全;伊维菌素驱猪寄生虫的观察[J];中国兽医科技;1988年05期

6 王正仪;黄先翔;张月清;尹光跃;温燕;;伊维菌素在体内体外抗犬钩虫卵蚴的疗效观察[J];四川生理科学杂志;1988年04期

7 Thomas B. Barragry;李凯年;;伊维菌素的药理学及临床应用[J];国外兽医学.畜禽疾病;1988年03期

8 代吉文毛;俞福;;伊维菌素对牦牛皮蝇蛆病防治效果观察[J];农业灾害研究;2015年08期

9 杨明华;董仲生;尹伟;赵建昌;;獭兔伊维菌素中毒的诊治[J];云南畜牧兽医;2008年S1期

10 郭廷军;扈留轩;;犬口服伊维菌素中毒的救治[J];中国动物检疫;2008年05期

相关会议论文 前10条

1 左秀峰;;伊维菌素防治畜禽寄生虫效果好[A];中国奶业协会第26次繁殖学术年会暨国家肉牛牦牛/奶牛产业技术体系第3届全国牛病防治学术研讨会论文集[C];2011年

2 何继红;沈建忠;朱高群;杨君宏;申屠芬琴;崔伟;胡智慧;;牛组织中伊维菌素残留ELISA检测方法的建立[A];中国新时期思想理论宝库——第三届中国杰出管理者年会成果汇编[C];2007年

3 胡颖;欧阳五庆;;伊维菌素聚乳酸纳米粒的制备及其安全性评价[A];全国动物生理生化第十次学术交流会论文摘要汇编[C];2008年

4 曾纪辉;;犬伊维菌素中毒病例[A];第十一次全国养犬学术研讨会论文集[C];2005年

5 张梅;魏小娟;李剑勇;周绪正;李金善;;抗伊维菌素抗体的制备[A];中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第九次学术讨论会论文与摘要集[C];2006年

6 任永军;邓小东;邝良德;郑洁;;长效伊维菌素注射液治疗家兔螨虫病对比试验[A];第三届（2013）中国兔业发展大会会刊[C];2013年

7 ;寄生克星[A];二○○三年全国鹿业发展信息交流会材料汇编[C];2003年

8 胡颖;欧阳五庆;;伊维菌素聚乳酸纳米粒的制备及质量评价[A];中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集[C];2009年

9 张青杰;汤树生;钱民怡;刘晓东;陈婷婷;龚雅云;肖希龙;;伊维菌素咀嚼片在比格犬体内的药代动力学研究[A];中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会论文集[C];2015年

10 王瑞;杨晓野;刘鑫远;罗晓平;李军燕;;捻转血矛线虫伊维菌素耐药株虫体P-糖蛋白基因的多态性分析[A];中国畜牧兽医学会家畜寄生虫学分会第六次代表大会暨第十一次学术研讨会论文集[C];2011年

相关重要报纸文章 前8条

1 程有才;伊维菌素中毒咋办[N];河北科技报;2004年

2 馆陶县畜牧水产局 崔保福　李献英;犬伊维菌素中毒的诊治[N];河北科技报;2014年

3 公安部昆明警犬基地 彭建国 田建云 陈方良;犬伊维菌素中毒的救治[N];河北科技报;2006年

4 福建省长乐市水产技术推广站 郑燕;伊维菌素中毒后的紧急救治[N];中国渔业报;2013年

5 杨翠平;如何用伊维菌素给猪驱虫[N];河南科技报;2006年

6 曾令兵;伊维菌素防治孢子虫[N];中国渔业报;2013年

7 邵成明;治疗疥疮的口服药———伊维菌素　[N];中国医药报;2002年

8 邢台市兽医院 邢兰君;伊维菌素治羊疥螨效果好[N];河北科技报;2007年

相关博士学位论文 前2条

1 肖田安;伊维菌素微球的制备及其药动学与药效学研究[D];华南农业大学;2001年

2 鲁蒙蒙;缓释型伊维菌素固体分散体的研究[D];中国农业大学;2017年

相关硕士学位论文 前10条

1 陈博;复方伊维菌素干混悬剂制备及其在大鼠体内代谢特征分析[D];东北农业大学;2019年

2 文豪;伊维菌素微乳在羊体内的药代动力学与残留研究[D];中国农业科学院;2016年

3 豆丹丹;伊维菌素固体脂质纳米粒的研制及透皮性能初步研究[D];南京农业大学;2016年

4 刘鑫远;捻转血矛线虫抗伊维菌素虫株P-糖蛋白基因多态性研究[D];内蒙古农业大学;2012年

5 王佳;中药促透剂对伊维菌素经皮给药的促透作用及其药代动力学测定[D];南京农业大学;2013年

6 王永彬;伊维菌素o/w注射液的制备和药效学研究[D];中国农业科学院;2014年

7 陈关平;复方伊维菌素瘤胃控释剂的研制[D];华中农业大学;2003年

8 刘磊;伊维菌素微乳的靶动物安全性和药代动力学研究[D];甘肃农业大学;2014年

9 孙睿;伊维菌素聚酸酐微球的制备及其药物释放研究[D];西北农林科技大学;2013年

10 史素萍;伊维菌素、左旋咪唑透皮溶液的制备工艺与质量标准研究[D];中国海洋大学;2011年

，

本文编号：2588086