鸡β-半乳糖凝集素-1B在新城疫病毒感染中的作用及其分子机制研究

发布时间：2020-06-17 05:05

【摘要】：新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)是世界范围内引起家禽发病和死亡的主要病因之一,能够引起急性、高度传染性的禽呼吸道疾病,造成巨大的经济损失。病毒感染的最终结果是由病毒和宿主的相互作用共同决定的。迄今为止,NDV与宿主细胞的相互作用以及宿主因子在NDV感染复制生活周期中的作用机制依然知之甚少。β-半乳糖凝集素蛋白-1(Galectin-1)是一种重要的免疫调控因子,主要功能为结合细胞表面糖蛋白上的多糖从而调节自身的免疫稳态。近年来研究发现Galectin-1也能够与病毒表面的多糖结合从而调节病毒的感染过程。本团队前期研究发现,NDV弱毒株La Sota感染鸡后能够诱导靶器官气管中Chicken galectin-1B(CG-1B)的表达水平升高。由于NDV表面含有糖基化修饰的囊膜蛋白,而β-半乳糖凝集素蛋白具有能够与糖蛋白结合的特性,因此我们推测鸡源的β-半乳糖凝集素蛋白CG-1B有与NDV的糖蛋白结合从而参与NDV感染过程的潜在可能。本研究中,我们进一步探索CG-1B是否参与NDV的感染过程及其作用机制。结果发现NDV强毒株F48E9感染同样能够引起CG-1B在靶器官中的上调表达。此外,ELISA检测结果显示CG-1B能够与NDV强毒株F48E9、弱毒株La Sota直接结合,并且能够在体外抑制二者的红细胞凝集活性。蛋白相互作用检测结果表明CG-1B是与F48E9和La Sota中的Hemagglutinin-neuraminidase(HN)糖蛋白相结合的。通过反向遗传技术构建获得HN糖蛋白糖基化位点缺失的突变NDVLaSota-G1、-G2、-G3、-G4和-G12,与CG-1B进行相互作用检测,结果表明HN糖蛋白中的G4 N-glycans在CG-1B与HN糖蛋白之间的相互作用中起着至关重要的作用。体外细胞感染试验结果表明细胞上清中加入CG-1B后能够与HN糖蛋白结合抑制NDV的吸附过程,而对吸附之后的进入过程没有影响。并且CG-1B可能通过结合细胞表面的HN糖蛋白从而抑制子代病毒的释放。而细胞内表达的CG-1B能够与HN糖蛋白相互作用,导致HN糖蛋白在细胞表面的表达水平减少,从而抑制子代病毒的产生。此外,为分析CG-1B表达水平与NDV复制的相关性,分别测定了亲本病毒和HN蛋白糖基化位点缺失的突变病毒在SPF鸡胚、鸡靶器官、CG-1B过表达和敲低表达的LMH细胞中的生长曲线,结果表明NDV的复制水平与CG-1B的表达水平是负相关的。上述结果表明CG-1B通过结合NDV HN糖蛋白中的N-glycans发挥抗NDV活性。本研究首次表明在NDV的感染过程中,鸡的galectin-1B通过调节病毒-宿主之间的相互作用从而参与宿主的抗病毒防御反应。
【学位授予单位】：中国农业科学院
【学位级别】：博士后
【学位授予年份】：2018
【分类号】：S852.65
【图文】：

图１．１囊膜病毒入侵途径示意图［１８］逡逑Ａ：直接膜融合途径；Ｂ：内吞途径；Ｃ：巨胞饮途Ｆｉｇ．邋１．１邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｉｎｖａｄｉｎｇ邋ｒｏｕｔｅｓ邋ｏｆ邋ｅｎｖｅｌｏｐｅＡ：邋Ｄｉｒｅｃｔ邋ｆｕｓｉｏｎ邋ｒｏｕｔｅ；邋Ｂ：邋Ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ邋ｐａｔｈｗａｙ；邋ＣＭａｃｒｏｐｉｎｏｃｙｔｉｃ邋ｐａｔｈｗａｙ逡逑

＿邋—逡逑图１．１囊膜病毒入侵途径示意图［１８］逡逑Ａ：直接膜融合途径；Ｂ：内吞途径；Ｃ：巨胞饮途径逡逑Ｆｉｇ．邋１．１邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｉｎｖａｄｉｎｇ邋ｒｏｕｔｅｓ邋ｏｆ邋ｅｎｖｅｌｏｐｅｄ邋ｖｉｒｕｓｅｓ逡逑Ａ：邋Ｄｉｒｅｃｔ邋ｆｕｓｉｏｎ邋ｒｏｕｔｅ；邋Ｂ：邋Ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ邋ｐａｔｈｗａｙ；邋Ｃ：逡逑Ｍａｃｒｏｐｉｎｏｃｙｔｉｃ邋ｐａｔｈｗａｙ逡逑在病毒囊膜与细胞膜的融合完成后，ＮＤＶ的基因组释放至细胞质逡逑中，在细胞质中完成病毒基因组的转录和复制［１６］。在感染的早期阶逡逑段，首先转录产生一个短的非翻译的前导ＲＮＡ和六个亚基因组逡逑ｍＲＮＡ。病毒的ｍＲＮＡ是通过利用保守的顺式启动和终止信号的不连续逡逑的ＲＮＡ合成机制所产生的，病毒的ｍＲＮＡ进一步翻译产生相应的病毒逡逑蛋白［３３］。在感染的晚期，当病毒蛋白积累到足够的程度时，ＮＰ蛋白逡逑与早期的前导ＲＮＡ结合，Ｐ蛋白作为分子伴侣参与该过程，介导ＲＮＡ逡逑的合成由转录转为复制。随后，ＲＮＡ聚合酶复合体忽略转录的起始和终逡逑止信号

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