硫酸头孢喹肟超微颗粒的SEDS法制备研究

发布时间：2020-07-17 11:40

【摘要】：硫酸头孢喹肟是动物专用头孢类抗生素,主要用于治疗奶牛乳房炎和猪牛呼吸系统感染等动物疾病。但是由于硫酸头孢喹肟为脂溶性药物,因而其在混悬注射液中的生物利用度较低,起效缓慢。在研究经皮给药时,又因为其药物颗粒粒径比较大,导致所制备透皮剂的透皮率非常低,疗效较差。由于硫酸头孢喹肟是一种新型动物专用头孢类抗生素,在其超微颗粒制备技术方面的研究较少,主要采用的是传统制备方法。这些传统超微颗粒制备方法虽然能够制得硫酸头孢喹肟超微颗粒,但是制备过程中有的存在大量有机溶剂,容易污染环境;有的方法在制备过程需要较高的温度,容易对药效产生影响。超临界流体加强溶液分散法(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids,SEDS)以超临界二氧化碳(SC-CO2)作为抗溶剂,粒径可控,环境友好,并且易于操作,因而该方法在药物颗粒制备方面得到了广泛的应用,但暂没有发现利用该方法制备硫酸头孢喹肟颗粒方面的相关研究。本文主要研究SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒的工艺、喷嘴及相关机理。具体研究内容和结果如下:一、对SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒过程的相行为进行了研究。确定了 SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒过程药物溶剂选择的基本原则,根据原则通过研究确定DMSO作为SEDS过程中硫酸头孢喹肟的溶剂。采用状态方程法对SEDS过程中CO2-DMSO二元体系的相行为、液相体积膨胀率(Liquid Volume Expansion Rate,LVER)和液相摩尔体积膨胀率(Liquid Molar Volume Expansion Rate,LMVER)进行分析和计算。利用Soave-Ridlich-Kwang(SRK)方程和Peng-Robinson(PR)方程对文献中SEDS过程中CO2-DMSO二元体系相平衡的实验数据进行关联。以计算的CO2摩尔分数与实验数据相比的平均相对偏差(Average Absolute Relative Deviation,AARD)作为目标函数,比较SRK方程和PR方程的优劣。将计算得到的结果与参考文献中的五组实验所得数据相对比,发现SRK方程计算结果的AARD均高于PR方程。PR方程的AARD在6.33%～9.65%之间,能够满足工程基本要求,因此可以用于对后续实验过程相平衡数据的计算。利用PR方程法计算得到了本实验各实验温度下的CO2-DMSO二元平衡相图、LVER曲线和LMVER曲线。将LVER与传统的相区结合,并结合实验结果分析,得到新的CO2-DMSO气液平衡相图区域划分,可以用于指导SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒过程工艺参数范围的选择。并且开展了用SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒实验研究。通过将压力、气液质量流量比和温度变化得到的实验结果与平衡相图和LMVER相关联,发现压力在13MPa附近能够得到较小的颗粒平均粒径;气液质量流量比R的最优值为5;温度应在CO2的临界温度之上,但不能太高,否则会提高临界压力,增加对设备的要求和成本。结果表明,可以利用LVER和LMVER大致判断SEDS过程制备硫酸头孢喹肟超微颗粒的形貌以及确定合适的操作参数范围。该部分的相平衡机理分析为后续实验的开展建立了理论基础。二、对利用多孔式喷嘴实验装置SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒工艺进行研究。通过正交实验对该工艺进行优化,并根据结晶动力学模型、雾化质量预估模型分析过程参数对粒径及粒径分布的影响机理。通过正交实验发现,在用配有多孔式喷嘴的实验装置制备硫酸头孢喹肟工艺中,溶液浓度对所制备颗粒平均粒径的影响最大,其后依次为溶液的流量、压力和温度。该工艺的最优条件为:溶液浓度100g·L-1,溶液流量1.5mL·min-1,操作压力13MPa,操作温度306K。在此工艺条件下进行验证实验,所得颗粒的平均粒径为0.71μm。通过粒径分布和颗粒比表面积分析发现,SEDS法制备硫酸头孢喹肟颗粒工艺能够较好地控制颗粒的粒径分布,获得较窄的粒径分布范围。通过分析各单因素对平均粒径、粒径分布和颗粒比表面积等指标的影响,发现溶液浓度增加,硫酸头孢喹肟颗粒的平均粒径不断增大,粒径分布的范围也变大;而溶液流量增加,所制备颗粒的粒径不断减小,粒径分布的范围也变得更小;操作压力和温度对于粒径和粒径分布的影响较为复杂,受多个作用机理影响,随着压力的增加,平均粒径先变小后变大,但是粒径分布中其粗端粒径指标D97却不断增加;当温度升高时,平均粒径先变大后变小,粒径分布的趋势与粒径变化趋势是相同的,整体变化幅度都不大。通过对硫酸头孢喹肟处理前后扫描电镜(SEM)照片、X射线衍射(XRD)图谱和傅里叶转换红外光谱分析仪(FTIR)图谱的分析发现:处理后的硫酸头孢喹肟颗粒由处理前的块状变为薄片状,但是存在团聚现象;处理后的硫酸头孢喹肟的结晶度较处理前略有降低,有利于提高其溶解度和生物利用率;处理前后其化学结构没有发生任何改变,该工艺能够保持所处理药物结构的稳定性。三、借助计算流体动力学(Computational Fluid Dynamics,CFD)方法分析并优化适合于SEDS过程制备药物颗粒放大研究的新型环隙喷嘴。利用CFD方法对纯CO2喷雾过程和SEDS过程中环隙喷嘴和沉降釜内的流场特性进行对比分析和研究。通过对纯CO2过程和SEDS过程流场的速度分布和湍流强度分布云图的对比发现,SEDS过程的速度分布与纯CO2过程从总的分布形式来说较为接近,但是同样位置纯CO2过程速度和湍流强度都要高于SEDS过程,充分说明虽然DMSO的比例较低,但是对流场参数会产生不可忽视的影响。通过对纯CO2过程和SEDS过程流场湍流强度分布云图的研究发现,在整个环隙喷嘴的下方形成一个高湍流强度三角形区域,根据文献确认该区域为结晶成核区,定义为高湍流强度成核区。该区域对于初级成核和二次成核具有重要影响。沉降釜中其他的区域湍流强度相对较小,较为均匀,为晶核的生长区域,称之为低湍流强度生长区。这两个区域的划分可用于探讨沉降釜内部流场对颗粒形貌的影响机理。以环隙喷嘴的重要结构参数入射角α、两入口间距L1和DMSO入口位置尺寸L2的值为变量,借助CFD模拟对喷嘴出口处DMSO体积分数分布曲线进行了分析对比,对喷嘴出口向下3mm处和30mm处的DMSO体积分数和湍流强度分布情况进行了分析对比。分析结果表明这些结构参数在一定范围内变化时,均能满足SEDS过程的基本要求,但在不同水平时,对流场中体积分数分布和湍流强度等流场参数的影响有较大差异。根据这些流场参数差异对SEDS法制粒过程的意义,确定了最优环隙喷嘴结构参数值:入射角α为30°、两入口间距L1为3mm,DMSO入口位置尺寸L2为3mm。四、对新型环隙喷嘴实验装置制备硫酸头孢喹肟超微颗粒工艺进行研究。根据CFD优化的结果,加工制做了用于SEDS过程的新型环隙喷嘴,并改进了实验装置。通过正交实验确定了各操作参数对环隙喷嘴装置制备硫酸头孢喹肟超微颗粒工艺的影响力顺序,根据影响力从大到小分别为溶液浓度、溶液流量、操作压力和操作温度。同时确定了该工艺的最优操作条件,即溶液浓度为100g·L-1,溶液流量为9mL·min-1,操作压力为1OMPa,操作温度为316K。在最优工艺条件下进行验证实验,所得颗粒的平均粒径为0.73μm。通过与多孔式喷嘴相比较发现,在最优操作条件下,环隙喷嘴比多孔式喷嘴所制得颗粒的平均粒径0.71μm仅相差2.8%;环隙喷嘴制得颗粒粒径分布的D97为2.12μm,比多孔式喷嘴的2.73μm小22.34%,因而粒径分布更窄;环隙喷嘴所得颗粒的比表面积为4255.68m2/kg,相比于多孔式喷嘴的4620.38m2/kg,降低了 7.89%。这些对比表明,环隙喷嘴在进料速度增加6倍的基础上,达到了与多孔式喷嘴较为接近的颗粒质量,而且所制备颗粒的粒径分布更为均匀。借助平均粒径、粒径分布和比表面积等指标分析各单因素对工艺过程的影响。发现溶液浓度增加会增大平均粒径及粒径分布范围,而溶液流量的增加则可以降低平均粒径和粒径分布范围。操作压力的变化趋势表现出与多孔式喷嘴不一样的特点,随着压力的增加,平均粒径和粒径分布都变大。而温度升高依然导致粒径先变大后变小,但是变化幅度非常小。通过对硫酸头孢喹肟处理前后SEM照片、XRD图谱、FTIR图谱、热重分析(TGA)曲线和差热分析(DTA)曲线的分析,对颗粒的形貌、晶型结构、结构稳定性和热稳定性进行了研究。结果表明,处理后的硫酸头孢喹肟颗粒较处理前的形状由块状变为薄片状,但存在团聚现象;晶型基本没变但结晶度有所降低;化学结构和热稳定性都没有发生改变。综上所述,本研究通过对SEDS过程相行为的分析和阐释,揭示了过程相行为与制备颗粒形貌的关联性,可以用于指导实验研究的开展。通过正交实验对基于多孔式喷嘴实验装置的SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒工艺进行了研究,为该工艺的中试放大提供了基础数据和理论参考。通过CFD分析了新型环隙喷嘴内的流场分布,揭示了 SEDS过程的流体动力学机理,实现了对环隙喷嘴的结构优化,并利用环隙喷嘴装置的大流量实验对SEDS法制备硫酸头孢喹肟超微颗粒工艺进行了放大研究,为该工艺的工业应用和推广提供优化的喷嘴结构和基础理论指导。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：S859.53
【图文】：

照片,法制,照片,平均粒径

第１章绪论逡逑们还研宄了平均粒径随操作条件变化而变化的趋势，结果发现随着溶液浓度或温度的增加，平均粒径不断增加；随着压力的增加，平均粒径逐渐减小。２０１７年，逡逑ＪｉｎｇｆｕＪｉａ等［９９］利用ＳＥＤＳ技术制备了七叶皂苷纳米颗粒，粒径为５０ｎｍ左右，粒的ＳＥＭ照片如图１－３邋（ｅ）和（ｆ）所示。逡逑

双流体喷嘴

１．６超临界流体抗溶剂过程流体动力学研究进展逡逑ＳＥＤＳ法制备药物超微颗粒过程的机理非常复杂，增强分散作用对ＳＥＤＳ过程逡逑的制粒效果具有较大影响，因此需要借助流体动力学理论分析ＳＥＤＳ过程的喷雾逡逑机理及其对工艺的影响。２００７年，邢晓伟［１２７味ｊ用计算流体动力学并借助Ｆｌｕｅｎｔ逡逑软件研究了外混静环通孔长度和凸台高度等结构参数变化对轴向扩展型可调式环逡逑隙喷嘴内流场的影响规律，并且根据模拟结果对结构进行优化。２００８年，靳勇［１２８］逡逑利用计算流体力学模拟分析了超临界流体超微制备设备中温度计套管和结晶器等逡逑部件的结构因素对结晶区混合效果的影响趋势，并根据分析结果对温度计套管的逡逑位置和结晶器结构尺寸进行了修正，从而改进了超临界流体与溶液混合的效果。逡逑２００８年，Ｃａｒｄｏｓｏ等［１２９］通过将流体动力学、相平衡数据进行z1合，进行计算流体逡逑动力学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ邋Ｆｌｕｉｄ邋Ｄｙｎａｍｉｃｓ，邋ＣＦＤ）建模，从而指导ＳＡＳ法制备盐酸二逡逑甲胺四环素颗粒的工艺过程。２００９年，蒋静智等［１３Ｑ］通过ＣＦＤ建模，利用Ｆｌｕｅｎｔ逡逑

设备流程图,超临界流体,超微,外观图

山东大学博士学位论文逡逑２．４．２实验装置与操作步骤逡逑超临界流体ＳＥＤＳ法制备超微颗粒设备如图２－１所示，该设备从海安华安超临逡逑界设备有限公司定制，本课题组对设备的整体设计方案提出建议。逡逑ｒ＊邋ｆｅ邋冢，逡逑ｍ逡逑图２－１超临界流体超微制备设备外观图逡逑Ｆｉｇ．邋２－１邋Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ邋ｏｆ邋ＳＣＦ邋ｕｌｔｒａ－ｆｉｎｅ邋ｐａｒｔｉｃｌｅｓ邋ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ邋ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ逡逑超临界流体ＳＥＤＳ法制备超微颗粒设备流程图如图２－２所示。该设备主要由三逡逑部分组成：５（：－（：０２输入单元、溶液输入单元和喷雾沉降单元。逡逑ＳＣ－Ｃ０２输入单元的核心部分为制冷部分、加压部分和升温部分。该单元制冷逡逑部分的主要设备为温州市双峰制冷设备制造有限公司生产的工业专用制冷机５；加逡逑压部分的主要设备为杭州之江石化装备有限公司生产的柱塞计量泵７；升温部分主逡逑要设备为缓冲罐９、高压混合釜１１和恒温加热箱１９。溶液输入单元的主要设备为逡逑北京星达科技发展有限公司生产的平流泵１６，其型号为２ＰＢ００Ｃ，其流量范围为逡逑（０．１￣３０）ｍＬ－ｍｉｎ＂１0逡逑喷雾沉降单元的主要部件为喷嘴１４和沉降釜１５，其中喷嘴１４为设备的核心逡逑部件。在本论文的实验研宄中，实验设备的其他零部件基本是一样的，但是喷嘴逡逑是不同的。在本章中所用的喷嘴为超临界流体超微制备实验装置自带的多孔式喷逡逑嘴，其外观照片如图２－３所示。该喷嘴制做简单，性能稳定，共有５个流体入口。逡逑喷嘴的中心孔为溶液入口

【参考文献】