五氯柳胺混悬液的处方优化、质量控制及其在牛体内的药代动力学研究

发布时间：2020-08-14 21:27

【摘要】：五氯柳胺(oxyclozanide)是水杨苯酰胺类药物,主要用于治疗肝片吸虫,同时对绦虫和线虫也具有良好的治疗效果,其作用机理主要是抑制寄生虫体内的氧化磷酸化过程,阻止ATP的产生,从而导致虫体死亡。本论文系统开展了五氯柳胺混悬液的处方优化、质量控制以及药代动力学研究,取得了以下成果:1、优化了五氯柳胺混悬液的处方。本文以物理性状、沉降体积比和再分散性作为评价标准,通过单因素试验和正交试验优化了五氯柳胺混悬液的处方,得到的最优处方为每100 mL混悬液中含五氯柳胺3.4 g、黄原胶0.25 g、硅酸铝镁0.7 g、焦亚硫酸钠0.5 g、吐温-80 3.0 mL、柠檬酸钠0.1 g。2、进行了五氯柳胺混悬液的质量研究。本部分对五氯柳胺混悬液的性状、鉴别、检查、有关物质和含量进行了测定,并对其含量、有关物质方法进行了验证。结果显示:(1)本品为乳白色混悬液。(2)采用HPLC对本品进行鉴定。活性成分均为同一种物质,其他组分对测定无干扰,可用于本品的鉴别。(3)装量、沉降体积比、微生物限度均符合规定。(4)采用HPLC法对本品进行了含量测定和有关物质检查。含量测定中,五氯柳胺混悬液在34.01μg/mL~104.35μg/mL范围内线性关系良好,平均回收率为100.1%;有关物质测定中已知杂质2-氨基-4,6-二氯苯酚盐酸盐和3,5,6-三氯水杨酸在0.51~20.4μg/mL范围内线性关系良好,平均回收率分别为99.9%和98.6%,表明建立的含量测定和有关物质方法专属性强,结果准确可靠,简便易操作。3、建立了HPLC-MS/MS法用于测定牛血浆中五氯柳胺的浓度,完成了五氯柳胺在牛血浆中的药代动力学研究。结果显示,五氯柳胺在牛血浆中的药时曲线符合一室模型一级吸收,最大血浆浓度C_(max)为15.870±2.855μg/mL,达峰时间T_(max)为22.032±3.343 h,药时曲线下面积AUC_((0-∞))为965.608±220.097μg/mL·h,吸收半衰期t_(1/2α)为14.706±2.509 h,消除半衰期t_(1/2β)为14.938±2.650 h,消除率CL_F为11.426±2.442 mL/h/Kg,表明五氯柳胺混悬液口服给药吸收完全,消除迟缓,在血浆中以原药的形式存在。综上,本文建立和优化了五氯柳胺混悬液的处方,制定了五氯柳胺混悬液的质量控制标准,完成了五氯柳胺在牛体内的药代动力学研究,为五氯柳胺混悬液的生产提供了质控标准,同时为临床上确定药物合理的给药剂量和间隔时间,制定合理有效的给药方案提供了依据。
【学位授予单位】：中国农业科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：S859.7
【图文】：

化学结构式,登记号,理化性质,结构式

NO3，分子量401.46，CAS登记号为2277 - 92 - 1，结构式如图1.1。图 1.1 五氯柳胺化学结构式Fig.1.1 The chemical structural of oxyclozanide1.1.2 五氯柳胺的理化性质1

晶型,晶体,单晶,晶体结构

在水中不溶，熔点209 ~ 211℃，沸点215℃。1.1.3 五氯柳胺晶型研究Pearson等（1969）研究了五氯柳胺的结晶情况，发现其存在两种晶体，见图1.2，一种为颗粒状晶体（a），一种为针状晶体（b），两种晶体在水中的溶解性都很小，室温下小于5 ppm，a晶体溶解度略高于b晶体。在文献筛选的溶剂条件下（25%w/w的甲醇溶液，加入0.3% Carbopol940进行凝胶化，加0.1% w/w Lissapol NX（一种壬基酚环氧乙烷缩合物）作为润湿剂），经过一定时间

合成路线,硕士学位论文,引言

中国农业科学院硕士学位论文第一章引言图1.3 五氯柳胺合成路线1Fig.1.3 The synthesis route 1of oxyclozanide图1.4 五氯柳胺合成路线2Fig.1.4 The synthesis route 2 of oxyclozanide图1.5 五氯柳胺合成路线3Fig

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