安乃近原位凝胶注射剂的制备及药理毒理学初步研究

发布时间：2020-10-19 21:54

　　 为了改善安乃近临床应用时发生反弹和给药频率高等不足,增加药物的生物利用率和疗效。本研究制备肌肉注射用的安乃近原位凝胶注射液,通过考察制备处方、体外释放、体外溶蚀、急性毒性、肌肉刺激性、初步药效学以及药代动力学,以期为安乃近原位凝胶注射剂的临床应用奠定基础。1.得到配比为21%P407+2%P188+0.2%SS+0.01%EDTA-Na_2+30%安乃近,22%P407+2%P188+0.2%SS+0.01%EDTA-Na_2+30%安乃近和23%P407+4%P188+0.2%SS+0.01%EDTA-Na_2+30%安乃近的三种安乃近原位凝胶,其胶凝温度分别为36.1±0.3,35.9±0.2,36.3±0.4℃,适合在体温下发生胶凝。2.通过对三种安乃近凝胶的体外溶蚀和体外释放实验,发现安乃近原位凝胶在6h时的溶蚀率和安乃近体外释放率能够达到90%左右,将三种原位凝胶的累积释药率(η)对累积溶蚀率(X)作图,得到回归方程分别是η=1.0274X+0.9653(R2=0.9985),η=1.0326 X+1.3096(R2=0.9977),η=1.0296 X+1.4511(R2=0.9975),其线性关系较好,说明凝胶的溶蚀是控制安乃近原位凝胶药物释放的主要因素。3.急性毒性实验测得安乃近原位凝胶注射剂对小鼠的腹腔注射LD_(50)=2199.355 mg/kg,95%可信限为2127.501.675 mg/kg-2273.021 mg/kg;安乃近水溶液小鼠腹腔注射LD_(50)=1913.329 mg/kg,95%可信限为1626.702mg/kg-2250.460 mg/kg;表明安乃近原位凝胶注射剂降低了安乃近的毒性作用。肌肉刺激性实验结果表明安乃近原位凝胶注射剂的刺激性较小,适用于肌肉注射使用。4.通过解热实验表明,安乃近原位凝胶注射剂高剂量组(168mg/kg)、中剂量组(126mg/kg)、低剂量组(84mg/kg)对大鼠的解热作用可以分别维持7h、6h和4h,而安乃近水溶液组(126mg/kg)的解热作用仅能维持3.5h,安乃近原位凝胶注射剂延长了安乃近的作用时间。5.以大鼠为模型动物,比较了安乃近原位凝胶注射剂和安乃近水溶液的药代动力学,结果表明两种制剂的药动学数据符合一级吸收一室开放的模型,安乃近原位凝胶的药代动力学参数:凝胶组的消除半衰期(t_(1/2))显著高于溶液组(P0.05);溶液组的表观清除率(V_(1/F))显著高于原位凝胶组;原位凝胶组中从吸收半衰期(t_(1/2)Ka)极显著低于溶液组(P0.05),这与消除半衰期的结果一致。原位凝胶组的平均滞留时间(MRT)极显著高于溶液组(P0.01)。原位凝胶组的Tmax为60±0min,极显著大于溶液组(17.5±6.124min)(P0.01),且原位凝胶组的最大血药浓度(Cmax)与溶液组相差不大。安乃近原位凝胶组的药时曲线下面积(AUC_((0-t)))极显著高于溶液组(P0.01),表明安乃近原位凝胶注射液比安乃近水溶液的相对生物利用度高。本实验成功制备了安乃近原位凝胶注射剂,制备方法简便可靠,质量可控。通过药物体外释放实验、急性毒性研究、初步药效学研究和药代动力学实验表明,该安乃近原位凝胶注射剂相比安乃近水溶液的体内外释放缓慢,可以减少用药次数,具有较好的临床应用价值。
【学位单位】：四川农业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：S859
【部分图文】：

我国安乃近产量增长强劲[3]，它和扑热息痛、阿司匹镇痛药的三巨头之一。化学结构及理化性质的化学名[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-l-吡唑-4-基盐-水合物。纯品安乃近的颜色为白色或接近无色，属于结晶的味，氧化后容易分解，并且在 pH、日光、温度和微量金属离生氧化作用；安乃近的水溶液放置一段时间后逐渐变成黄色，乙醇，不溶于乙醚。安乃近的四种主要代谢物是：4-甲酰氨基ormylaminoantipyrine,FAA ） 、 4- 乙 酰 基 安 替laminoantipyrine,AAA ） 、 4- 甲 氨 基 安 替 minoantipyrine,MAA）、4-氨基安替比林（4-aminoantipyrin别如图 1-1：

图 2-9.常温下状态 图 2-10.37℃条件下状态Fig. 2-9. State at normal temperature Fig 2-10. State under 37℃图 2-11.大鼠体内的胶凝状态Figure 2-11. Gelation state in rats

图 2-9.常温下状态 图 2-10.37℃条件下状态Fig. 2-9. State at normal temperature Fig 2-10. State under 37℃图 2-11.大鼠体内的胶凝状态Figure 2-11. Gelation state in rats
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本文编号：2847770