截短侧耳素衍生物的设计合成及生物活性研究
发布时间：2023-05-13 02:48
抗生素(antibiotics)是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中产生的具有抗病原体或其它生物活性的一类次级代谢产物,能干扰其他细胞的正常生长发育。抗生素对细菌、霉菌、支原体、衣原体、螺旋体等致病微生物具有良好的抑制和杀灭作用,但对病毒无效,如流感病毒。同时其对人和动物具有一定的毒副作用,即便以治疗剂量给药。自1943年青霉素用于临床至今抗生素的种类已达几千种,应用于临床的也有几百种之多,主要来源是从微生物培养液提取或半合成。截短侧耳素是由Kavanagh于1951年报道发现的具有抗菌活性的化合物,从真菌担子菌属(Pleurotus passeckerianus)中分离得到的具有5-6-8三环二萜结构的化合物,它可以抑制革兰氏阳性菌和支原体的生长。通过对不同截短侧耳素衍生物与耐辐射奇球菌核糖体大亚基形成的晶体结构的研究发现,截短侧耳素的母核与PTC的A位点结合,他们的C14侧链则伸向了肽基转移中心核糖体的P位点,该侧链的存在可以阻止氨酰基转移核糖核酸与P位点结合而抑制肽基转移酶的活性,使细菌蛋白质的合成受阻,从而抑制细菌的生长。该类化合物只选择性的抑制原核细...
【文章页数】：189 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
Abstract
英文缩略表
第一章 引言
1.1 抗生素简介
1.2 截短侧耳素类简介
1.2.1 截短侧耳素的作用机制
1.2.2 截短侧耳素类的构效关系
1.3 截短侧耳素类衍生物的简介
1.3.1 泰妙菌素
1.3.2 沃尼妙林
1.3.3 瑞他妙林
1.3.4 其他截短侧耳素衍生物
1.4 截短侧耳素衍生物的研究现状
1.4.1 C3位羰基、C11位羟基和C12位乙烯基的结构改造
1.4.2 C2、C8位的结构改造
1.4.3 C14位的结构改造
1.4.4 截短侧耳素三环母核的改造
1.5 本章小结
第二章 截短侧耳素衍生物的设计合成
2.1 材料和方法
2.1.1 化学试剂和原料
2.1.2 实验仪器
2.1.3 软件
2.2 以哌嗪环为连接臂的衍生物的设计合成
2.2.1 14-O-对甲苯磺酰氧基妙林（2）的合成
2.2.2 14-O1哌嗪基妙林（3）的合成
2.2.3 14-O1（4-氯乙酰基）哌嗪基妙林（4）的合成
2.2.4 14-O1（4-（2-胺基）乙酰基）哌嗪基妙林（5a-i）的一般合成方法
2.2.5 化合物2和 3 的合成方法
2.2.6 2-氯-N-（2-甲基4硝基苯基）乙酰胺（7）的合成
2.2.7 14-O1（4-（2-甲基4硝基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（8）的合成
2.2.8 14-O1（4-（2-甲基4氨基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（9）的合成
2.2.9 14-O1（4-（2-甲基4烷氨基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（10a-f）的一般合成方法
2.3 以哌嗪环和磺酰胺为侧链的衍生物的设计合成
2.3.1 磺胺类药物的简介
2.3.2 化合物的合成方法
2.4 侧链含有硫醚键和磺酰胺基团的衍生物的设计合成
2.4.1 化合物2的合成方法
2.4.2 4-N-Boc苯硫酚的合成
2.4.3 14-S4（N-Boc）苯基妙林（16）的合成
2.4.4 14-S4氨基苯基妙林（17）的合成
2.4.5 14-S4（对硝基苯磺酰氨基）苯基妙林（18）的合成
2.4.6 14-S4（对氨基苯磺酰氨基）苯基妙林（19）的合成
2.4.7 14-S4（对烷氨基苯磺酰氨基）苯基妙林（20a-e）的一般合成方法
2.4.8 14-S4（4-（2-氯乙酰氨基）苯磺酰氨基）苯基妙林（21）的合成
2.4.9 14-S4（4-（2-烷氨基乙酰氨基）苯磺酰氨基）苯基妙林（22a- f）的一般合成方法
2.5 本章小结
第三章 截短侧耳素衍生物的生物活性测定
3.1 材料和方法
3.1.1 主要试剂及仪器
3.1.2 实验菌种
3.1.3 药液的配制
3.1.4 菌液的配制
3.2 目标化合物最低抑菌浓度（MIC）的测定
3.2.1 目标化合物最低抑菌浓度（MIC）的测定方法
3.2.2 目标化合物最低抑菌浓度（MIC）的测定结果及分析
3.3 本章小结
第四章 截短侧耳素衍生物与活性位点的分子对接研究
4.1 分子对接的概述
4.2 分子对接的具体操作方法
4.2.1 截短侧耳素衍生物与受体蛋白的MOE对接结果
4.3 用PYMOL软件展示分子对接的结果
4.3.1 Pymol软件的简介
4.3.2 用Pymol软件展示对接结果的操作要领
4.3.3 用Pymol软件展示对接结果
4.4 根据对接结果进行的分子设计
4.4.1 化合物设计及活性预测
4.5 本章小结
第五章 全文结论
参考文献
附录
致谢
作者简历
本文编号：3815143
【文章页数】：189 页
【学位级别】：博士
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摘要
Abstract
英文缩略表
第一章 引言
1.1 抗生素简介
1.2 截短侧耳素类简介
1.2.1 截短侧耳素的作用机制
1.2.2 截短侧耳素类的构效关系
1.3 截短侧耳素类衍生物的简介
1.3.1 泰妙菌素
1.3.2 沃尼妙林
1.3.3 瑞他妙林
1.3.4 其他截短侧耳素衍生物
1.4 截短侧耳素衍生物的研究现状
1.4.1 C3位羰基、C11位羟基和C12位乙烯基的结构改造
1.4.2 C2、C8位的结构改造
1.4.3 C14位的结构改造
1.4.4 截短侧耳素三环母核的改造
1.5 本章小结
第二章 截短侧耳素衍生物的设计合成
2.1 材料和方法
2.1.1 化学试剂和原料
2.1.2 实验仪器
2.1.3 软件
2.2 以哌嗪环为连接臂的衍生物的设计合成
2.2.1 14-O-对甲苯磺酰氧基妙林（2）的合成
2.2.2 14-O1哌嗪基妙林（3）的合成
2.2.3 14-O1（4-氯乙酰基）哌嗪基妙林（4）的合成
2.2.4 14-O1（4-（2-胺基）乙酰基）哌嗪基妙林（5a-i）的一般合成方法
2.2.5 化合物2和 3 的合成方法
2.2.6 2-氯-N-（2-甲基4硝基苯基）乙酰胺（7）的合成
2.2.7 14-O1（4-（2-甲基4硝基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（8）的合成
2.2.8 14-O1（4-（2-甲基4氨基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（9）的合成
2.2.9 14-O1（4-（2-甲基4烷氨基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（10a-f）的一般合成方法
2.3 以哌嗪环和磺酰胺为侧链的衍生物的设计合成
2.3.1 磺胺类药物的简介
2.3.2 化合物的合成方法
2.4 侧链含有硫醚键和磺酰胺基团的衍生物的设计合成
2.4.1 化合物2的合成方法
2.4.2 4-N-Boc苯硫酚的合成
2.4.3 14-S4（N-Boc）苯基妙林（16）的合成
2.4.4 14-S4氨基苯基妙林（17）的合成
2.4.5 14-S4（对硝基苯磺酰氨基）苯基妙林（18）的合成
2.4.6 14-S4（对氨基苯磺酰氨基）苯基妙林（19）的合成
2.4.7 14-S4（对烷氨基苯磺酰氨基）苯基妙林（20a-e）的一般合成方法
2.4.8 14-S4（4-（2-氯乙酰氨基）苯磺酰氨基）苯基妙林（21）的合成
2.4.9 14-S4（4-（2-烷氨基乙酰氨基）苯磺酰氨基）苯基妙林（22a- f）的一般合成方法
2.5 本章小结
第三章 截短侧耳素衍生物的生物活性测定
3.1 材料和方法
3.1.1 主要试剂及仪器
3.1.2 实验菌种
3.1.3 药液的配制
3.1.4 菌液的配制
3.2 目标化合物最低抑菌浓度（MIC）的测定
3.2.1 目标化合物最低抑菌浓度（MIC）的测定方法
3.2.2 目标化合物最低抑菌浓度（MIC）的测定结果及分析
3.3 本章小结
第四章 截短侧耳素衍生物与活性位点的分子对接研究
4.1 分子对接的概述
4.2 分子对接的具体操作方法
4.2.1 截短侧耳素衍生物与受体蛋白的MOE对接结果
4.3 用PYMOL软件展示分子对接的结果
4.3.1 Pymol软件的简介
4.3.2 用Pymol软件展示对接结果的操作要领
4.3.3 用Pymol软件展示对接结果
4.4 根据对接结果进行的分子设计
4.4.1 化合物设计及活性预测
4.5 本章小结
第五章 全文结论
参考文献
附录
致谢
作者简历
本文编号：3815143
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