CFTR调节剂对PC-3细胞增殖和迁移作用的研究及CFTR相关的酒精性慢性胰腺炎模型的建立

发布时间：2017-12-08 09:16

  本文关键词：CFTR调节剂对PC-3细胞增殖和迁移作用的研究及CFTR相关的酒精性慢性胰腺炎模型的建立

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【摘要】：囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）属于cAMP激活的氯离子通道蛋白，广泛存在于与液体分泌和吸收有关的上皮细胞的顶膜，在液体跨上皮细胞转运过程中发挥重要作用。近年来的研究发现CFTR的功能与生殖腺、胰腺、肺、肝等器官的肿瘤（例如前列腺癌、胰腺癌等）发生密切相关。本研究选用表达内源CFTR的人前列腺癌细胞株PC-3作为研究对象，利用CFTR的选择性抑制剂CFTRinh-172、GlyH-101和激活剂白藜芦醇（resveratrol，RSV），系统研究了CFTR氯离子通道活性对PC-3细胞增殖和迁移的影响。另外，，由于CFTR功能与慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)的病理发生有关，因此，本研究建立了小鼠慢性胰腺炎模型，为进一步利用CFTR激活剂和抑制剂研究CFTR在慢性胰腺炎病理发生中的作用机制奠定了基础。 我们利用MTT法、划痕实验法、Hoechst染色法研究了CFTR调节剂对PC-3细胞增殖和迁移能力的影响。实验结果首次发现了：（1）CFTRinh-172能够以剂量依赖的方式显著促进PC-3细胞的增殖；（2）CFTRinh-172对细胞迁移的影响不明显，但是该化合物与RVS对PC-3细胞的迁移具有协同的抑制作用；（3）GlyH-101对PC-3细胞的增殖和迁移均具有抑制作用，上述作用具有时间和剂量依赖性，且这种作用是通过诱导细胞凋亡实现的；（4）RSV对PC-3细胞的增殖和迁移也具有显著的抑制作用，且该作用具有时间和剂量依赖性；（5）GlyH-101和RSV对PC-3细胞增殖和迁移的抑制作用具有协同效应；（6）采用文献方法，在昆明小鼠上成功建立了小鼠酒精性慢性胰腺炎模型，为进一步研究CFTR在CP发病机制中的作用奠定了基础。 由于CFTRinh-172是迄今为止发现的选择性最好的CFTR氯离子通道抑制剂，该化合物在霍乱毒素和耐热性大肠杆菌内毒素引起的分泌性腹泻、多囊肾病治疗等方面具有显著疗效，有可能发展成为未来治疗上述疾病的药物。目前利用CFTRinh-172进行的抗肺水肿治疗已进入一期临床研究阶段。本研究发现CFTRinh-172能够显著促进前列腺癌细胞PC-3增殖，提示利用CFTR抑制剂进行的抗腹泻治疗等过程中的副作用需要进一步评估。CFTR抑制剂CFTRinh-172和GlyH-101对PC-3细胞的增殖和迁移具有相反的作用，其确切的分子机制有待进一步研究。
【学位授予单位】：辽宁师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R-332;R576

【参考文献】

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1 李红宇;蔡志伟;陈正豪;鞠敏;徐U

本文编号：1265850