自身免疫调节因子（AIRE）在外周免疫耐受中对APC功能影响的研究

发布时间：2019-03-15 10:41

【摘要】： APECED是一种罕见的常染色体隐性遗传病,主要表现为多腺体的自身免疫病,通常还伴有白色念珠菌感染。研究证实自身免疫调节因子(AIRE)基因的突变是导致APECED的关键因素。由于AIRE主要表达在中枢和外周的多种免疫器官上,因此推测在正常条件下AIRE很可能在维持自身耐受中发挥重要作用。我们课题组及其它研究者以往研究表明AIRE可通过调控胸腺中多种外周组织特异性抗原的表达,诱导胸腺中自身反应T细胞的清除,从而维持中枢免疫耐受防止自身免疫。然而这种中枢耐受机制的存在并不排除AIRE可能还具有外周免疫耐受的作用,同时APECED的一些症状,如念珠菌感染以及AIRE敲除鼠呈现出涎腺炎等,这些现象无法用AIRE的中枢耐受作用机制解释。因此,提示AIRE在外周免疫组织中的表达也具有一定的作用,但其确切的作用及作用机制目前仍不清楚。为了阐明AIRE在外周免疫组织中表达的作用和意义,本研究以探讨AIRE在外周免疫耐受中的作用及其对外周APC功能的影响为目的,从以下三方面进行研究: 1、首先观察AIRE的组织及细胞学分布情况,以明确AIRE的外周分布特点。研究结果显示AIRE除表达于中枢免疫器官(包括骨髓、胸腺)及细胞(骨髓诱导的DCs)外,还可表达在外周免疫器官(包括脾和淋巴结)及APCs上(PBMC及脾脏DCs)。提示AIRE可能在外周免疫系统中也发挥一定的作用。 2、通过研究T1DM患者及NOD鼠外周AIRE的表达变化,分析AIRE在外周免疫耐受中的作用。研究结果表明NOD鼠存在外周自身免疫及耐受异常,并且T1DM患者外周PBMC及NOD鼠外周脾脏DCs的AIRE表达较正常组低,通过将AIRE转染至脾脏DCs,发现AIRE可部分恢复脾脏DCs组织限制性抗原的表达,说明在正常机体内外周表达的AIRE可能通过调节DCs上组织限制性抗原的表达维持外周耐受,T1DM外周耐受存在的异常可能与AIRE表达异常有关。 3、通过将AIRE基因转入APC细胞中,探讨AIRE对外周APC功能的影响及其在外周耐受中的作用机制。研究结果发现AIRE可影响多种APC表面分子的表达,包括下调MHC-II类分子及CD86,对不同TLRs的表达也有不同影响;并且,AIRE可通过调控TLR9的表达直接或间接影响CD4+CD25+Treg细胞的诱导产生及功能。结果表明AIRE可通过对外周免疫器官的APC多种分子(MHC-II类分子、CD86、TLRs)的调控,参与外周免疫系统中APC的多种免疫生物学效应,维持机体正常免疫防御和免疫稳定功能。本研究意义在于:1、揭示了AIRE在外周免疫组织中表达的作用和意义;2、合理解释了AIRE突变所引起的APECED疾病中免疫稳定和免疫防御所致的自身免疫和免疫缺陷并存的现象。为全面理解AIRE突变在APECED发病中的作用机制提供了新的实验依据,并为应用AIRE基因诱导耐受,干预治疗自身免疫病、移植排斥等开辟了新的思路。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R392

【参考文献】