利用分子动力学模拟来识别GPIbα与vWF-A1结合面上的重要残基

发布时间：2017-05-09 05:52

本文关键词：利用分子动力学模拟来识别GPIbα与vWF-A1结合面上的重要残基，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：在正常的生理止血过程和病理的血栓形成过程中，血小板膜上的糖蛋白受体（platelet receptor glycoprotein Ib，GPIbα）与血管内皮细胞上血管性血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）之A1结构域的结合是血小板黏附于血管内皮受损部位、并启动下游信号的至关重要的第一步。在病理条件下，GPIbα或vWF的功能异常会导致血栓形成，进而可能引发心脏衰竭和脑中风。发生于血小板型血管性血友病（von Willebranddisease，vWD）病人身上的GPIbα功能增强型突变(例如M239V)可导致血小板与vWF的结合异常增强。这些病人遭受出血紊乱的痛苦，，其典型特征为间歇性血小板减少和大分子量血浆vWF的缺失。基于其在血栓形成中的重要作用，GPIbα成为了抗体设计和抗血栓药物的新靶点，因此，确定那些调节GPIbα-A1结合亲和力的关键残基，受到人们的广泛重视和长期研究。然而，确定生物分子间相互作用的关键残基的传统方法是突变实验，它通常是昂贵、耗时且盲目的。通过分子动力学模拟，我们可以在不同的温度和压力条件下，观察蛋白复合物构象的演化和相应原子运动的细节，从而得到功能性的暗示。这里，在我们最近发展的、基于分子动力学模拟的、利用氢键或盐桥生存率来辨识关键表位残基的方法基础上，引入残基相互作用指数（residue interaction index，RII），作为辨识结合面内重要残基的指标。采用残基相互作用指数RII，我们通过分子动力学模拟研究了GPIbα/vWF-A1结合面上的残基及其相互作用，发现GPIbα结合面上的21个残基和A1结合面上的21个残基可能显著参与了GPIbα和A1间的相互作用。在这些残基中，共有20个残基（10个位于GPIbα，10个位于A1）已被突变实验所证实，占所有已证实残基数的74%，另有22个可能的重要残基是新发现的，它们尚需突变实验的检验。这些提示：本文提出的计算机策略，具有较强的预报复合物结合面上关键残基的潜力。本文所提出的这一新的计算机策略，应可用于预报和识别其它受体-配体相互作用中的关键残基，还可为传统的氨基酸残基突变实验和单克隆分子药物设计提供指导。令人激动的是，我们的计算结果不仅与先前的突变实验结果吻合良好，而且还发现了一些可能很重要、但有待进一步实验证实的残基，这意味着该方法具有广阔的应用前景。
【关键词】：GPIbα vWF 分子动力学模拟 关键残基
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R3411;Q51
【目录】：

摘要5-6
Abstract6-10
第一章分子动力学模拟发展概述10-18
1.1 分子动力学模拟原理和流程10-14
1.2 分子动力学模拟中的一些重要术语14
1.3 自由动力学模拟14-15
1.4 拉伸分子动力学模拟15-18
第二章研究背景及意义18-26
2.1 粘附和止血过程中的重要因子18-21
2.1.1 假性血友病因子18-19
2.1.2 血小板糖蛋白 GPIbα19-21
2.2 研究意义21-23
2.3 国内外研究现状23-26
第三章材料与方法26-42
3.1 实验仪器和软件26-28
3.1.1 分子模拟材料26
3.1.2 分子模拟设备26-27
3.1.3 分子动力学模拟软件27-28
3.2 分析过程和方法28-42
3.2.1 分子动力学模拟28-30
3.2.2 氢键和盐桥的生存率30-32
3.2.3 残基相互作用指数 RII32
3.2.4 分子动力学脚本32-42
第四章结果与讨论42-54
4.1 GPIbα-A1 复合物晶体结构之结合面上的氢键42
4.2 平衡的复合物构象可能含有更多氢键和盐桥与相互作用残基的信息42-47
4.3 结合面内氢键和盐桥的生存率及其相关残基47-52
4.4 残基相互作用指数(RII)与关键残基52-54
第五章总结与展望54-56
参考文献56-64
攻读硕士学位期间取得的研究成果64-65
致谢65-66
附件66

【共引文献】

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