干扰素调节因子4血清水平和基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究

发布时间：2017-05-13 14:03

  本文关键词：干扰素调节因子4血清水平和基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病，以累及多系统多器官、病程迁延反复为特征。目前虽然SLE发病机制不明确,但它被证实与多种因素密切相关,包括遗传因素、环境因素、性激素、免疫等。干扰素调节因子（Interferon Regulatory Factors：IRFs）家族是指调节干扰素表达的一类转录因子，近年来IRFs逐渐引起人们的关注，目前已知的家族成员有IRF1-IRF10。已有研究表明，IRFs在SLE发病中起着一定的作用。如IRF1作为一种促炎的转录因子，能够触发缺血肾脏肾小管上皮细胞和免疫细胞上促炎性细胞因子的表达，MRL-(Fas)lpr鼠肾小球膜细胞上促炎性细胞因子的表达也增加。IRF3，IRF7在树突状细胞内对病毒和内源性核酸免疫识别时能介导出Ⅰ型干扰素产物，，包括在SLE发病中起着决定性作用的TLR7信号途径。IRF5对于免疫细胞的成熟和TLR信号是必须的，这两种机制在SLE，FcγRⅡB-/-Yaa或者FcγRⅡB-/-鼠形成狼疮肾炎，狼疮继发姥鲛烷注入中发挥着作用。 与其它IRFs不同，IRF4的表达受限于免疫细胞而非IFNs的调节。IRF4在适应性免疫中显示出多种调节功能。如B/T细胞和浆细胞的成熟，免疫球蛋白类型的转换，调节性T细胞抑制Th2应答的能力，Th17T细胞的诱导都需要IRF4的参与。IRF4同样能调节体液免疫，因为它能参与M2巨噬细胞的极化。IRF4还能通过结合到MyD88上作为TLR信号的抑制体，事实上MyD88能削弱其与IRF5和其他下游区信号元件的交互作用。例如，敲除IRF4的小鼠产生缺血后炎症反应，加重了缺血性急性肾功能衰竭，而这一现象依赖于肾内树突状细胞的氧化应激驱使的IRF4诱导。除此之外，肠壁树突状细胞上细菌产物能诱导IRF4，这一机制能保护小鼠免于患实验性肠炎。有新近研究提示IRF4可能与SLE/LN发病有着一定的相关性。Lech等研究发现IRF4在SLE和LN发病中显示出不同的作用方式。除与SLE发病密切相关的IL-17，IL-21外，研究人员还发现Ets家族中的SPI1通过与IRF4交互作用能下调巨噬细胞上CD68的表达及其启动子的活性，事实上，SPI1已被证实与SLE发病相关，而CD68在SLE病人体内表达水平增高。 基于上述IRF4与IL-17，IL-21，SPI1，CD68等已被证实的在SLE病人发病中发挥一定作用的细胞因子间的相关关系，本课题旨在通过测定IRF4在SLE病人PBMC上的表达水平及其基因单核苷酸多态性与SLE易感性之间的关联,从而为探讨SLE发病机制提供新的思路。 第一部分血清水平IRF4与系统性红斑狼疮的相关性研究 目的从血清水平探讨IRF4与SLE的相关性，寻找新的治疗靶点，从而提高SLE患者的生活质量。方法采用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）分别检测90例SLE病人与90例对照血清中IRF4表达水平，并结合问卷调查资料进行相关统计分析。 结果SLE病例组与对照组，狼疮肾炎组与狼疮非肾炎组，疾病活动期与稳定期患者之间的血清IRF4水平无统计学差异（均有P0.05）；在SLE患者中，血清IRF4水平与疾病活动性指数评分之间也未发现相关性；但血清IRF4水平在低补体（C3降低）阳性组和阴性组之间存在统计学差异（Z=-3.141, P=0.002），其他实验室指标阳性组与阴性组血清IRF4水平未发现统计学差异。 结论本实验在血清水平未发现IRF4与SLE相关性，但加深了我们对SLE的了解，而且本实验结果为研究SLE发病机制提供新的思路。 第二部分IRF4基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究 目的通过比较SLE病例组与对照组IRF4基因（rs872071）的基因频率与等位基因频率，分析此位点基因型和等位基因与SLE易感性的关系，同时结合临床资料，分析其与SLE疾病活动度和肾损害的关系，从基因多态性角度探讨IRF4与SLE易感性的关联。 方法SLE患者共663名(女性588，男性75），平均年龄（35.17±11.39）岁。均来自安徽省立医院和安徽医科大学第一附属医院。SLE的分类标准参考美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准。对照共658名(女性580，男性78）,平均年龄（34.36±11.99）岁，排除风湿性疾病。采集所有研究对象静脉抗凝血，提取DNA冻存，利用ABI7300PCR仪进行基因分型，检测rs872071基因型和等位基因频率，并将各组进行比较分析。 结果（1）SLE病例组与对照组分析：IRF4基因(rs872071)基因型与基因频率在病例组与对照组之间无明显统计学差异(A/G vs. G/G P=0.543, OR=0.872,95%CI=0.562-1.355; G vs. A P=0.512, OR=1.058,95%CI=0.893-1.254; A/A+A/G vs. G/GP=0.475, OR=0.857,95%CI=0.562-1.308)。（2）等位基因频率(A/G)与SLE疾病活动度之间关系：等位基因频率在SLE病例活动期与稳定期之间也未见明显统计学差异(G vs. AP=0.326, OR=0.832,95%CI0.576-1.202; A/A+A/G vs. G/G P=0.466,OR=1.356,95%CI=0.597-3.080)。（3）基因型与基因频率与狼疮肾炎的关系：在狼疮肾炎两个亚型分组中也未发现统计学差异(G/G vs. A/G vs. A/A χ~2=0.611,P=0.631; G vs. A χ~2=0.411, P=0.521)。 结论IRF4基因（rs872071）在SLE病例组与对照组之间，疾病活动期患者与稳定期患者之间，LN与非LN之间分布差异无统计学意义，可能与中国汉族人群SLE易感性无关联。
【关键词】：红斑狼疮 系统性 干扰素调节因子类 干扰素调节因子类 红斑狼疮 系统性 基因多态性
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R593.241;R3416
【目录】：

• 英文缩略词表5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 第一部分 血清水平 IRF4 与系统性红斑狼疮的相关性研究13-26
• 1 前言13-14
• 2 材料与方法14-19
• 3 结果19-23
• 4 讨论23-24
• 5 结论24-26
• 第二部分 IRF4 基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究26-41
• 1 前言26-27
• 2 材料与方法27-32
• 3 结果32-38
• 4 讨论38-40
• 5 结论40-41
• 参考文献41-45
• 附录45-46
• 致谢46-47
• 综述47-62
• 参考文献55-62
• 附件62-64

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  本文关键词：干扰素调节因子4血清水平和基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：362721