白细胞介素基因变异与冠心病MACE发生风险的关联研究

发布时间：2017-10-12 09:27

  本文关键词：白细胞介素基因变异与冠心病MACE发生风险的关联研究

  更多相关文章： 早发冠心病 晚发冠心病 单核苷酸多态性 主要不良心血管事件

【摘要】：研究背景：冠状动脉性心脏病(冠心病,coronary artery disease, CAD)是21世纪威胁人类健康的主要疾病之一。CAD的主要不良心血管事件(Major adverse cardiac events, MACEs)包括不稳定性心绞痛、心肌梗塞、脑卒中和因心脏病而死亡等,是直接和／或间接导致冠心病死亡的主要原因[1],其中近1/4的死亡是可以避免的[2]。2010年世界卫生组织全球非传染性疾病现状报告显示：2008年全球死于心血管疾病的人数为1700万,其中730万死于冠心病。在美国,尽管CAD患病率呈下降趋势,但每年因为CAD死亡的人数仍达到25万人以上。冠心病是一个慢性进展性无菌性炎症性疾病：炎症反应贯穿于斑块形成的起始及进展阶段、心肌梗死及心梗后心肌重构的过程中。2002年发布的美国国家胆固醇教育计划NECP-ATPⅢ (NCEP 2002),将冠心病患者发病时男性55岁、女性65岁定义为早发冠心病(Premature Coronary Artery Disease PCAD),而早发冠心病在全部冠心病人群中占四分之一。白细胞介素9(interleukin 9, IL9)属于TH2类细胞因子,它能促进肥大细胞增殖及相关细胞因子的分泌其在对抗寄生虫感染和诱导变应性疾病,尤其是过敏性哮喘中发挥着重要作用。近几年的研究中多数认为,IL-9在疾病的发展中具有致炎性作用,IL-9通过促进肥大细胞增殖和IL-13的产生增加粘液的释放并参与气道高反应性改变,促进过敏性哮喘的进程；在类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)病例中,血清IL-9水平同致病因子TNF-α、IL-17、IFN-γ、MIP-β均增高,证明IL-9具备致炎作用。人类IL-9基因序列长度4kb,包含5个外显子和4个内显子。IL-9基因的启动子中有多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点,这些功能性SNP位点可能会影响转录活性进而影响IL9的表达。IL9 rs31563 CT多态性位点位于IL-9基因启动子区,对IL-9基因的转录起到重要作用。研究发现IL-9 rs31563(-4091G/A)多态性不仅与显性特发性皮炎相关,而且与冠状动脉粥样硬化性心脏病有关(P=0.01)白细胞介素10(Interleukin 10, IL10)主要由单核巨噬细胞和Th细胞分泌,能明显抑制由肿瘤坏死因子-α诱导的血管平滑肌细胞增殖,阻止细胞核因子-KB、基质降解金属蛋白酶的转录,促进显性淋巴细胞转变为Th2淋巴细胞,调节血管炎症与斑块稳定,与冠心病、心梗、急性冠脉综合征密切相关。高表达的IL-10具有保护血管对抗粥样硬化,减少急性冠脉事件的作用。位于IL-10-592C/A (rs1800872)多态性改变与中国人Graves病、直肠癌有关。Meta分析显示,该位点可增加6%的结直肠癌发病风险。同时该位点突变会增加墨西哥人急性冠脉综合征的发病风险。而携带A等位基因可增加中国南方汉族人群冠心病发病风险。白细胞介素12(interleukin 12,IL12)又被称为自然杀伤细胞刺激因子(NK cell stimulatory factor,NKSF),它是由抗原提呈细胞和B细胞产生,是一种异源二聚体形式的前炎症细胞因子,并以这种形式分泌到细胞外。IL-12能诱导IFN-Y产生,在体内免疫应答中(特别是在细菌或寄生虫感染中)它也是IFN-γ产生所必需。IL-12由IL-12A(p40)和IL-12B(p35)亚基组成,二者分别与IL-6Rα链和IL-6同源。Yin J等发现IL12B rs3212227 TG与贲门腺癌疾病风险增加相关；Wang J等发现,IL-12 rs568408 GA、GA/AA,以及rs3212227 CC、AC/CC基因型与骨肉瘤发生的风险有关。针对相关炎症因子,如IL-9、IL-10、IL-11以及IL-12在冠心病发生发展中的作用,特别是与不良心血管事件(MACE,major adverse cardiac event)预后的关联,国内外鲜有研究。通过分析冠心病患者炎症因子的基因多态性与患者预后的相关,可为进一步研究该炎症因子在心血管疾病中的作用提供依据,并为筛选冠心病患者高危人群以及评价预后提供遗传学依据。据此,我们选择与CAD患者预后可能发挥重要作用的白介素相关基因(IL9:rs31563 CT,IL9:rs31564 GT, IL10:rs1800872 TG, IL12A:rs2243115TG,IL12B：rs3212227 TG)等位点变异,运用大样本的人群流行病学预后设计,结合环境危险因素的采集,分析基因-环境／基因-基因交互作用与CAD患者预后的关系。研究目的：1、分析IL-9、IL-10、IL-1、IL-12A、IL-12B相关基因SNPs与早发及晚发冠心病不良心血管事件的关联；2、对阳性关联的SNP位点,构建荧光素酶报告基因,探讨多态性改变所带来的功能学意义,进而提示该SNP在冠心病发生不良预后过程中的生物学意义。研究方法：选取于东南大学附属中大医院心内科住院患者754名。每位患者均经冠脉造影诊断为冠心病。对患者进行流行病学调查、收集体格检查资料、生化检查结果以及采集血样提取DNA,检测研究对象(六个位点)多态性。设定主要心血管不良事件进行定期随访。根据实验结果以及随访资料,建立数据库,选用频数分布、中位数等描述性分析、Kaplan-Meier检验、多因素Cox回归等统计学方法对数据进行分析。研究结果：1、早发冠心病患者中女性的比例较晚发冠心病患者为多(P0.001)。在体质指数(BMI),吸烟情况,是否合并糖尿病,是否合并高血压以及冠心病的分类上,早发和晚发并无明显的区别)P0.05).晚发冠心病患者的血管的损伤性改变比早发冠心病患者为多(P=0.001)。 53(39.8%)例早发冠心病患者在造影中证实左前降支存在病变,较晚发冠心病患者为多(P--0.041)。另外,早发冠心病患者中血浆总胆固醇水平甘油三酯水平较晚发人群为低,但在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及超敏C反应蛋白的水平上,两组人群无显著差异(P值分别为0.201,0.129,0.365)。2、在入选的711例患者中,基因分型成功率达到94.79%至100%。反复分析一致率为100%。此次研究中纳入的患者的次要等位基因频率(Minor allele frequency, MAF)司表二中中国总体人群的SNPs的MAF相似。3、在单个位点分析中,早发冠心病患者IL12B rs3212227 TG的基因型与晚发患者差异无统计学意义(P=0.340)。晚发冠心病患者生存分析提示MACE的差别在ILI2Brs3212227 TT, TG和GG基因型的携带者中差异有统计学意义(log-rank test,P=0.010),同样的结果在TT/TG vs GG中也可见(log-rank test, P=0.046)。在对年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟情况、是否合并糖尿病和高血压病进行校准后,多变量COX比例风险回归分析也同样显示了携带IL12B rs3212227 GG增加晚发冠心病患者MACE的风险(GG vs TT/TG:adjusted HR=1.33,95% CI=1.00-1.76, P= 0.048),在其他SNPs位点中,包括IL9 rs31563 CT,1L9 rs31564 GT, IL10 rs1800872 TG和IL12Ars2243115 TG在内的基因多态性并未见与早法及晚发患者MACE发生风险存在联系。4、Kaplan-Meier风险评估显示,同单支病变相比较,早发冠心病患者若存在三支病变情况,其MACE发生的风险比较晚发冠心病患者为高(Log rank P=0.032 adjusted HR=2.26, 95% CI=1.14-4.47 for pCAD; Log rank P0.001, adjusted HR=1.57,95% CI=1.19-2.06 for mature CAD)。在冠心病临床分型方面,同其他类型相比较,晚发冠心病患者中急性ST段抬高型心肌梗死的MACE发生率增加了105%(adjusted HR=2.05,95% CI= 1.49-2.81),而急性非ST段抬高型心肌梗死MACE在晚发人群中的发生率增加了56%(adjusted HR=1.56,95% CI=1.18-2.06),但相似的结果在早发冠心病患者未见。5、对于包括所选择的人口特征、临床指标以及五个SNPs位点以及MACE风险比在内的19个变量使用单变量和多变量的COX比例风险回归分析模型,分析和评估这些变量的内在关系。对于早发冠心病患者,四个变量被纳入到多变量的模型中,结果显示早发冠心病患者如若合并高水平CRP,糖尿病以及携带IL9 rs31564 GT/TT, IL10 rs1800872 TT基因型,其MACE发生风险比较高,而高龄的非冠心病患者如若携带IL12B rs3212227 GG基因型,高水平的CRP和糖尿病,其MACE发生风险比较高。6、生成了IL12B 3’ UTR荧光素酶报告质粒(rs3212227 G和T等位基因),并且使用pRL-SV40质粒使转染标准化。可以观测到当在293T共同转染化学合成的IL12B 3’ UTR荧光素酶报告质粒(rs3212227 G和T等位基因)后,基因rs3212227 G等位基因较T等位基因荧光素酶表达水平显著降低(P0.001)。就此,可以推测IL12B 3’ UTR基因多态性参与调控IL12B的表达。研究结论：1、携带IL9 rs31564 GT/TT, IL10 rs1800872 TT基因型的早发冠心病患者其发生MACE的风险显著增高,而晚发冠心病患者如若合并高水平的CRP、合并糖尿病、携带IL12Brs3212227 GG基因型,其MACE的风险显著增高,报告基因检测显示IL12B 3’ UTR基因多态性参与调控IL12B的表达。2、COX比例风险分析显示了rs3212227 TG基因变异合并高龄、糖尿病、高CRP水平与晚发冠心病患者MACE风险增加有关。本次研究中另外四个SNPs在早发和晚发冠心病患者中并未与MACE风险增加存在显著关联。3、在本次研究中,COX回归分析也显示了无论是早发冠心病还是晚发冠心病人群,高水平的CRP(3.90 mg/1):均使MACE发生风险增加。早发冠心病患者合并糖尿病比晚发冠心病患者合并糖尿病预后更差(HRpCAD vs HRmCAD:2.863 vs 1.427).急性ST段抬高型心肌梗死的患者其MACE发生风险显著增高,尤其是高龄的冠心病患者其MACE风险更高。
【关键词】：早发冠心病 晚发冠心病 单核苷酸多态性 主要不良心血管事件
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-10
• 缩略词中英文对照10-12
• 前言12-15
• 第一章 白细胞介素基因变异与冠心病MACE发生风险的关联研究15-32
• 1 研究对象与方法17-21
• 2 结果21-29
• 3 讨论29-32
• 第二章 胆固醇结晶体在动脉粥样硬化斑块破裂中所起作用的探讨32-37
• 1、胆固醉的代谢、胆固醇结晶体的形成33
• 2、胆固醇结晶体炎症反应与动化粥样硬化33-34
• 3、胆固醇结晶体物理变化过程与斑块破裂34-35
• 4、针对胆固醇结晶体形成的预防和治疗35-37
• 致谢37-38
• 参考文献38-43
• 附录43-46
• 作者简介46

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