云南地区一个心肌病家系的致病基因筛查及基因型与表型关系的研究

发布时间：2017-10-25 03:14

  本文关键词：云南地区一个心肌病家系的致病基因筛查及基因型与表型关系的研究

  更多相关文章： 扩张型心肌病 肥厚型心肌病 家族性 基因突变 表型

【摘要】：目的：扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy,DCM)和肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM)是临床上较常见的两种心肌病类型。随着分子遗传学技术的发展,医学界对遗传因素在DCM和HCM发病中的作用也得到了深刻的认识。具有家族聚集现象的家族性DCM和家族性HCM也日益受到重视。到目前为止,已确定了40多个家族性DCM致病基因和20多个家族性HCM致病基因。此外,还发现这两类心肌病有许多共同的致病基因,但目前在云南地区尚无在同一家系中发现DCM和HCM共显性的报道。本研究通过对一个DCM和HCM共存的家系成员进行候选致病基因筛查,分析基因型和表型之间的关系,进一步丰富全国家族性心肌病致病基因突变谱。同时也为家族性扩张型心肌病和肥厚性心肌病的分子遗传学机制研究、早期筛查、早期干预治疗提供重要的理论基础。方法：1.首先在先证者及其他家属知情同意后,对其进行详细的病史采集、体格检查、实验室检查及心电图、心脏彩超检查。另外,纳入215例心电图和心脏彩超正常的健康人作为对照组。根据收集到的家系临床资料绘制家系遗传图谱,分析家系遗传特点及临床表型。2.采集先证者及家属成员外周静脉血样本。查阅最新文献找出目前已确定的家族性DCM和HCM的全部致病基因作为候选基因,把先证者静脉血液样本外送华大基因检测公司行候选基因外显子目标区域捕获的高通量测序,最终筛选出候选基因TTN、TAZ及MYH7的外显子目标区域及突变位点。随后用双向Sanger测序法验证家系成员及215名正常对照组是否存在上述MYH7、TTN、TAZ的突变位点。结果：该家系心肌病的遗传方式以常染色体显性遗传为主,伴X连锁隐性遗传。候选基因筛查发现家系中携带TTN、TAZ、MYH7三个基因的错义突变,且翻译的氨基酸发生改变。在215例健康人对照组中未发现TTN、TAZ、MYH7三个基因相同的错义突变。结论：常染色体显性遗传是该家系HCM主要的遗传方式。MYH7c.730 TC (p.Phe244Leu)杂合子错义突变是该家系肥厚型非梗阻性心肌病的主要致病突变。TAZ c.580AG (p.Ile194Val)错义突变在该家系中可能是一个新的致病突变。TTNc.604 AG (p.Lys202Glu)杂合错义突变可能起遗传修饰作用。MYH7+/TTN+复合突变和TAZ+/TTN+复合突变可能由于遗传因子的叠加效应表现出发病早、表型严重的遗传特点。
【关键词】：扩张型心肌病 肥厚型心肌病 家族性 基因突变 表型
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.2
【目录】：

• 中文摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 中英文缩略语对照9-10
• 引言10-14
• 1、HCM与致病基因10-11
• 2、DCM与致病基因11-12
• 3、HCM和DCM致病基因筛查的必要性12-14
• 对象与方法14-16
• 研究对象14
• 方法14
• DCM和HCM诊断标准14-16
• 结果16-27
• 1、一般情况16
• 2、心电图和超声心动图16-19
• 3、候选基因筛查结果19-20
• 4、家系成员Sanger测序结果20-21
• 5、家系图谱21-23
• 6、先证者治疗情况23
• 7、随访结果23-24
• 8、扩张型心肌病的治疗及预后24
• 9、该家系的遗传特点24-27
• 讨论27-30
• 结论30-31
• 参考文献31-37
• 综述37-45
• 参考文献42-45
• 攻读学位期间发表文章情况45
• 研究生期间参与的课题45-46
• 致谢46

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本文编号：1091809