糖基化终末产物诱导心肌细胞老化的机制及匹伐他汀的保护作用

发布时间：2017-11-09 08:27

  本文关键词：糖基化终末产物诱导心肌细胞老化的机制及匹伐他汀的保护作用

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【摘要】：背景:老化是一种不可避免的生理现象。随着生活水平的提高,人们对健康长寿更为关切。揭开衰老之谜,提出抗衰老对策,已成为当今世界老年学研究的热点。近几年较流行的衰老学说有:程序衰老学说、端粒学说、DNA修复缺陷学说、糖基化学说、自由基学说、体细胞突变学说、神经内分泌学说、交联学说等。糖基化衰老学说是目前众多学者公认的衰老理论。糖基化终末产物(AGEs)是糖基化反应的终产物,随着年龄的增加,AGEs在人类和动物的多种组织或者器官不断地积累,可作为衰老的一项重要指标。研究表明,当心肌发生老化时,心肌内出现AGEs增多,同时心肌发生结构重构和心脏舒张功能减退,从而导致心血管疾病发生[1]。氧化应激在老化的过程中起着重要作用;而AGEs与RAGE相互作用就可引起ROS产生,导致氧化应激[2]。线粒体不仅是自由基产生的主要场所,而且是自由基攻击的主要靶点,氧化损伤的线粒体DNA不断积累,又可破坏呼吸链复合物,使线粒体产生更多的氧自由基,形成恶性循环。随着年龄的增长,线粒体功能逐渐下降。机体老化的过程中,自噬在清除细胞内受损的大分子物质及细胞器方面起着重要作用。自噬功能随着年龄的增长而下降。有报道显示,自噬的适度激活可以延缓年龄相关的生理与病理现象的发生[3]。氧化应激及线粒体损伤与自噬的发生密切相关。因而我们推测,氧化应激、线粒体损伤及自噬可能与AGEs引起心肌老化相关。国外研究者证实,他汀类药物可改善内皮祖细胞的老化[4]。匹伐他汀是新一代HMG-Co A还原酶抑制剂,能显著降低低密度脂蛋白胆固醇及升高高密度脂蛋白胆固醇,还具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化应激等作用。但是,目前关于线粒体氧化和自噬对AGEs引起心肌细胞老化的影响及匹伐他汀在心肌细胞老化中作用的研究很少,因此这两方面的探讨将有利于延缓心肌老化。目的:探讨糖基化终末产物(AGEs)诱导心肌细胞老化的机制;匹伐他汀对AGEs诱导的心肌细胞老化的保护作用。方法:AGEs(100μg/ml)、抗RAGE抗体(1μg/ml)及匹伐他汀(600ng/ml)干预乳鼠心肌细胞48小时。通过Western blot和β-半乳糖苷酶染色分别检测老化相关蛋白p53、p16的表达及β-半乳糖苷酶活性;采用JC-1、DCFH-DA分别测定线粒体膜电位、细胞内活性氧(ROS);通过Western blot检测自噬相关蛋白Beclin1、p62。结果:与对照组相比,AGEs组SA-β-Gal活性明显增高,p53、p16的表达量明显增加(P0.01),同时伴随线粒体膜电位的降低(P0.01)及细胞内ROS水平增加(P0.01),Beclin1表达量明显增加(P0.05)而p62表达量明显降低(P0.05);给予抗RAGE抗体及匹伐他汀干预后,与AGEs组相比,SA-β-Gal活性降低,p53、p16的表达量明显降低(P0.01)以及线粒体膜电位增高(P0.01)、细胞内ROS减少(P0.01),Beclin1表达量降低(P0.05)而p62表达量增加(P0.05)。结论:AGEs与其受体RAGE作用可能通过氧化应激及线粒体损伤与自噬诱导心肌细胞老化;匹伐他汀对AGEs诱导的心肌细胞老化起保护作用,作用机制可能与调节氧化应激、改善线粒体损伤及自噬有关。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R54

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本文编号：1161104