再生障碍性贫血患者接受不同干细胞来源及不同供者移植疗效的比较

发布时间：2017-11-09 10:14

  本文关键词：再生障碍性贫血患者接受不同干细胞来源及不同供者移植疗效的比较

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【摘要】：研究背景：再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)是一种骨髓造血功能衰竭症,以骨髓造血功能低下和血细胞减少为特征,表现为贫血、出血、反复发热或感染。根据英国指南AA分为重型再生障碍性贫血(severe AA.SAA)、极重型再生障碍性贫血(very SAA, VSAA)和非重型再生障碍性贫血(non SAA, NSAA)。SAA和VSAA一旦确诊后应立刻进行特异性的治疗,否则大部分患者会在确诊后的1-2年内死于感染和(或)出血的并发症。一线治疗包括造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)和免疫抑制剂治疗(immunosuppressive therapy,1ST)两种方式。标准的IST方案为抗人胸腺免疫细胞球蛋白(ATG)联合环胞菌素(CsA),适合于有输血依赖的NSAA或年龄在40岁以上的SAA患者或40岁以下但无相合同胞供者的AA患者,其血液学缓解率约60%-80%,5年生存率约75%。其疗效主要受到缓解率低、起效等待时间长、复发率高、再次缓解率低、有克隆演变风险等多个因素限制。而HSCT是目前唯一可彻底治愈AA的治疗手段,AA的HSCT始于20世纪70年代,最初的长期缓解率仅为50%,移植成功的主要阻碍是植入失败(graft failure, GF)、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)。随着移植技术的进步,当前40岁以下的SAA和VSAA患者接受人类白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)全相合的同胞供者(matched sibling donor, MSD) HSCT的长期治愈率达75%-90%。欧洲血液和骨髓移植组织(EBMT)和国际血液和骨髓移植登记中心(CIBMTR)数据显示,约60%的AA患者接受的是MSD捐献PBSC作为移植物。多家研究报道提示PBSC移植具有造血植入快的优点,然而,EBMT的再障工作组(WPSAA-EBMT)报道了SAA患者接受MSD的骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)的移植后aGVHD、cGVHD的发生率和总体死亡率都较PBSC移植低。可见,BMT和PBSC移植(PBSCT)各有利弊。近年来,一些研究中心采用PBSC联合BM移植治疗SAA,希望在增大造血干细胞数量的同时,获得PBSC和BM移植的重叠优势的效果,即快速造血重建、降低a/cGVHD,进而也降低因发生粒细胞缺乏所致感染和GVHD的死亡率。那么,同胞供者PBSC联合BM移植治疗SAA疗效如何?与PBSCT相比,是否会因降低GVHD等并发症而提高OS或改善其移植后生存质量?值得进一步验证和深入研究探讨。据统计,目前只有不到30%患者能够找到HLA相合的同胞供者,随着国内独生子女家庭的增多,能够接受同胞供者移植的患者逐渐减少；而无关供者移植(unrelated donor HSCT, UD-HSCT)及单倍体移植(haploidentical HSCT, Haplo-HSCT)的移植方案及技术正在不断改进,目前UD-HSCT的长期生存率已达50%～80%,其中年轻患者接受全相合无关供者HSCT (matched UD-HSCT, MUD-HSCT)的5年生存更高达95%,同样Haplo-HSCT的疗效也较前有所提高,这使得适合HSCT的SAA患者人群扩大了。对于无同胞全相合供者而接受IST失败的SAA患者,UD-HSCT是其选择的治疗方法之一,尤其是当有HLA全相合无关供者时。近期,WPSAA-EBMT对在2005年至2009年期间接受MSD-HSCT (n=940)和MUD-HSCT (n=508)的SAA患者(全相合包括8/8位点和10/10位点相合)进行了回顾性的分析以比较两者的疗效,结果表明与MSD-HSCT相比,SAA患者接受MUD-HSCT的Ⅱ～Ⅳ级aGVHD和cGVHD发生率显著增高,两者生存率相似,但多因素分析提示PBSC作为移植物是移植后生存预后不良的最显著的因素。然而,国内受限于相关的政策规定,只允许采集无关供者的PBSC作为移植物,这无疑制约了AA患者的UD-HSCT疗效。此外,移植物排斥、GVHD等也是制约UD-HSCT的疗效的重要因素。那么,这些影响SAA患者HSCT疗效的因素,尤其是无关供者以PBSC作为移植物,是否有改善的方法呢?当SAA患者IST失败而同时缺乏合适的同胞及无关供者而时,Haplo-HSCT成为治疗SAA患者的另一选择。尽管寻找供者的快速性和供者存在的普遍性是Haplo-HSCT的主要优点,但移植排斥、GVHD和移植后免疫重建迟缓是移植成功的主要障碍,且显著影响移植的生存率。目前一些关于移植物去T细胞的移植策略研究正在探索中,但是,除此之外是否还有其他进一步提高Haplo-HSCT疗效的方法呢?近年来随着对间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)生物学特性研究的不断深入,使得其在临床上的应用越来越广泛。MSCs是一种多功能的非造血前体细胞,主要存在于骨髓,在脂肪、胎盘、胎肝、脐带血等其他组织器官中也有少量存在。目前研究表明MSCs具有低免疫原性、造血支持和免疫调节等特性,并已经开始试验性地应用于临床HSCT中以改善移植受者骨髓微环境、促进造血植入、预防或治疗GVHDo近年来,多家研究中心报道了SAA患者接受无关供者或亲缘单倍体供者的HSCT联合MSCs输注的研究,结果表明AA患者HSCT过程中联合MSCs输注的是可行的、有效的,但目前的报道均为个案的或小样本的研究。那么,这些选择性供者(全相合或少个位点不相合无关供者、同胞供者多位点不相合或单倍体供者)HSCT联合MSCs输注的可行性和疗效仍有待前瞻性、多中心、大样本的临床研究证实。目的：比较同胞供者PBSC联合BM移植与PBSC移植治疗SAA的疗效；探讨选择性供者HSCT联合骨髓MSCs (bone marrow MSCs, BMSCs)输注治疗SAA的可行性以及疗效,为临床对SAA患者行HSCT选择干细胞类型、改善选择性供者移植方案提供参考。方法：(1)回顾性地分析2003年10月至2014年1月在广州军区广州总医院、南方医院、珠江医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属第二医院、中山大学附属第三医院6家医院血液科诊断SAA并接受同胞供者PBSC联合BM移植或PBSC移植的可评估的65例患者,诊断标准为或近似于Camitta诊断标准。PBSC+BM组33例,PBSC组32例,预处理方案采用环磷酰胺(CY)+ATG±氟达拉滨(Flu)±白消安(Bu); GVHD预防方案为CsA+短疗程甲氨蝶呤(MTX)±霉酚酸酯(MMF)。 PBSC+BM组和PBSC组回输CD34+细胞中位数分别为5.70(1.36-22.93)×106/kg和4.80(1.30-9.66)×10～6/kg。(2)前瞻性设计选择性供者HSCT联合第三方BMSCs输注治疗SAA的多中心临床研究方案,分析2013年5月至2015年3月在广州军区广州总医院、广州市第一人民医院和南方医院3家医院己完成的选择性供者HSCT的可评估病例22例,诊断标准为或近似于Camitta诊断标准。所有患者知情同意并签署知情同意书者。22例患者中18例为SAA,4例为VSAA;其中位年龄29(8-50)岁,19例患者接受亲缘供者单倍体相合移植,3例患者接受无关供者移植。亲缘供者单倍体相合移植预处理方案为BU+CTX+ATG, GVHD预防方案为CsA+短疗程MTX+MMF,移植物为PBSC≈BM;无关供者移植预处理方案：Flu+CTX+ATG, GVHD预防方案为CsA+短疗程MTX,移植物为PBSC.22例患者回输CD34+细胞中位数为4.28(0.47-11.15)×10～6/kg,分别于移植当天和第14天静脉回输第3方供者BMSCs一次,剂量为1～10×10-6/kg。(3)采用SPSS13.0 (Chicago, IL, USA)软件统计分析结果,定性资料用x2检验或Fisher确切概率法,定量资料用非参数Mann-Whitney检验,总体生存(OS)和无事件生存(EFS)的生存分析统计采用Kaplan-Meier生存曲线法和log-rank检验。检验水准α=0.05,双侧检验。结果：(1) PBSC+BM组和PBSC组的中性粒细胞(ANC)植入中位时间为14(8～23)天和12(8-18)天(P=0.051)、血小板(PLT)植入中位时间分别为18(9～39)天和19(10-30)天(P=0.818)；移植物的不同对植入失败(GF)的发生率无影响,PBSC+BM组和PBSC组的GF分别为3.0%、6.3%(P=0.613)。与PBSC组相比,PBSC+BM组Ⅱ～Ⅳ级aGVHD (21.9%vs 3.0%, P=0.027)和造血恢复不良(poor graft function, PGF) (28.1%vs6.1%,P=0.023)的发生率均显著降低；cGVHD累积发生率分别为7.1%和17.2%(P= 0.423); PBSC+BM组和PBSC组的OS分别为90.9%和84.4%(P=0.493),而前者的EFS显著提高(81.8% vs 50.0%,P=0.026)。(2)已完成可评估的SAA患者选择性供者移植联合BMSCs输注22例,回输BMSCs均未出现生命体征的异常和肝脏、肾脏以及心脏损伤等相关的不良反应；所有患者均获得造血植入,ANC植入中位时间12(8-17)天,PLT植入中位时间15.6(9-37)天；5例(22.7%)Ⅰ级aGVHD,3例(13.6%)Ⅱ级aGVHD,2例(9.1%)发生Ⅲ级aGVHD,无Ⅳ级aGVHD, Ⅱ～Ⅳ级aGVHD累积发生率为22.7%,18例患者生存超过100天,其中发生局限性和广泛性cGVHD分别为3例(16.7%)和1例(5.6%)；移植后以巨细胞病毒和EB病毒为主的感染发生率显著增高,17例(77.3%)发生巨细胞病毒感染,12例(54.5%)发生EB病毒感染；移植+100天移植相关死亡率(transplantation related mortality, TRM)为18.2%,+6个月TRM为22.8%,+1年TRM为27.3%；经过278(30-605)天的中位随访时间,16例患者存活,OS为72.7%。结论：SAA患者接受同胞供者来源的PBSC联合BM作为移植物进行allo-HSCT与仅用PBSC相比,可获得快速的造血植入,且显著降低Ⅱ-Ⅳ级aGVHD和PGF的发生率,从而获得更好的EFS。选择性供者HSCT联合BMSCs输注治疗经IST治疗失败的SAA患者是安全的、可行的,并可获得较好的疗效,但需警惕移植后病毒感染并发症的发生。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R556.5

【参考文献】

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1 杨雪良;王志红;曹永彬;徐丽昕;李晓红;吴亚妹;闫蓓;刘蓓;刘周阳;高春记;吴晓雄;;亲缘单倍体造血干细胞联合间充质干细胞共移植治疗重型再生障碍性贫血1例报告[J];军医进修学院学报;2012年01期

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本文编号：1161408