ILK对大鼠离体心脏缺血再灌注室性心律失常的作用及机制研究

发布时间：2017-12-08 19:22

  本文关键词：ILK对大鼠离体心脏缺血再灌注室性心律失常的作用及机制研究

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【摘要】：一、研究背景:缺血再灌注室性心律失常是心梗采用溶栓或冠状动脉介入治疗术后血管再通所致的常见临床现象,其发生率较高,也是引起心血管临床事件的主要原因之一,因此怎样减少缺血再灌注所诱发的室性心律失常已成为目前临床心血管病介入治疗以及防治缺血性心脏病的研究热点。整合素连接激酶(integrin-linked kinase,I L K)是在多类组织、细胞中普遍表达的介导胞外信号分子调节胞内结构与功能的关键蛋白激酶,参与了细胞增殖、分化、迁移以及血管再生等多种细胞生物学功能的调节。大量研究表明ILK在心脏结构、功能的调节以及心脏疾病(如心室肥厚、心肌病、心梗等)的发生发展中具有重要的调节作用。然而,ILK是否在缺血再灌注室性心律失常的发生中发挥调节作用及可能的调控机制如何,目前未见相关的报道。既往有大量研究证实缝隙连接蛋白43(connexin 43,C x 4 3)在心律失常的发生中具有重要作用,上调Cx43的表达、促进其磷酸化以及抑制其重塑均可减少再灌注心律失常的产生。然而,下调心肌ILK表达可引起Cx43的表达的下降,提示ILK可能参与调节Cx43信号分子介导的相关功能。近年有报道,Akt可通过磷酸化Cx43-373位点,稳定Cx43在闰盘处的分布,抑制Cx43重塑,然而ILK作为Akt的上游信号分子,可直接或间接磷酸化Akt-473位点,调节Akt的活性。因此,我们推测I L K可通过Akt调控Cx43靶点间接预防再灌注室性心律失常的发生。为此我们采用缺血再灌注心律失常模型研究ILK在大鼠缺血再灌注室性心律失常中的作用以及可能的调控机制,重点研究Cx43在ILK调节再灌注室性心律失常中的作用。二、研究方案及重要方法1.ILK在心脏缺血再灌注室性心律失常中的作用为研究ILK在缺血再灌注心律失常中的作用,我们采用Langendorff系统构建离体心脏缺血再灌注心律失常模型,给予ILK激动剂LPTP、抑制剂Cpd22预处理心脏,分为Sham组、I/R组、I/R+Cpd22组、I/R+LPTP组、I/R+Cpd22+LPTP组,记录并观察比较各组心律失常发生情况。2.明确C x 43在ILK改善心脏再灌注室性心律失常中的作用为研究Cx43在ILK改善心脏再灌注室性心律失常中的作用,我们将上述5组心脏组织分别提取组织蛋白,采用蛋白印迹法检测C x 43蛋白表达水平的改变,同时通过免疫荧光法检测Cx43的分布。3.研究ILK调控Cx43的机制(1)首先,我们分别取Sham组、I/R组、I/R+Cpd22组、I/R+LPTP组、I/R+Cpd22+LPTP组各组心脏组织提取蛋白,采用蛋白印迹法检测p-Akt473位点的表达情况,明确予ILK活性调节剂预处理后p-Akt473的改变情况;(2)为研究Akt在ILK调节Cx43中的作用,我们给予Akt抑制剂MK2206阻断Akt,将实验动物分为Sham组、I/R组、I/R+LPTP组、I/R+MK 2206+LPTP组,观察各组再灌注室性心律失常的发生情况,并提取各组心脏组织蛋白,采用蛋白印迹法检测各组Cx43及p-Akt473的表达情况,同时采用免疫荧光法检测Cx43的分布情况。三、研究结果:第一部分:ILK对大鼠离体心脏缺血再灌注室性心律失常的影响1.抑制ILK显著加重心脏缺血再灌注室性心律失常发生;2.ILK激动剂可明显减轻再灌注室性心律失常的严重程度,而且该效果可被ILK抑制剂所消除。第二部分:Cx43在ILK保护缺血再灌注室性心律失常中的作用1.ILK活性调节剂预处理后各组心肌组织总的Cx43的蛋白表达水平无明显改变。2.ILK激动剂可稳定心脏缺血再灌注后Cx43在闰盘处的分布,相反,ILK抑制剂可促进心脏缺血再灌注后Cx43的侧面化,并阻断ILK激动剂抑制Cx43重新分布的作用。第三部分:Akt在ILK调控Cx43重塑中的作用Akt抑制剂预处理后再予ILK激动剂处理发现,Akt抑制剂可拮抗ILK激动剂的抗缺血再灌注室性心律失常的作用,同时阻断ILK激动剂稳定Cx43闰盘分布的作用。结论:1.ILK具有改善大鼠缺血再灌注室性心律失常的作用;2.ILK发挥抗心律失常的机制与抑制Cx43重新分布有关;3.ILK抑制Cx43重新分布通过激活Akt473位点的磷酸化来实现。
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.7

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