退行性主动脉瓣钙化患者危险因素的研究

发布时间：2017-12-15 01:12

本文关键词：退行性主动脉瓣钙化患者危险因素的研究

【摘要】：研究背景随着当今社会人口老龄化日趋加速,心血管疾病发病率和死亡率都高居前列,已经成为21世纪最重要的公共卫生问题之一。退行性主动脉瓣钙化、主动脉瓣狭窄随着发病率的逐渐升高已成为老年人常见心血管疾病,严重危害着老年人的健康。经超声心动图或放射学检查证实存在钙化性主动脉瓣硬化的老年人约占检查人群的三分之一,这是退行性主动脉瓣钙化的早期和亚临床形式。主动脉瓣瓣膜钙化疾病是全球性的疾病。经调查,心脏瓣膜疾病在美国65岁以上人群患病率为4.4～8.5%,在75岁以上人群为11.7%-13.3%。年龄、性别、吸烟、高胆固醇血症、高血压、2型糖尿病等都增加该疾病的发生风险。钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)两种类型主要是主动脉瓣钙化(AVC)与钙化性主动脉瓣狭窄(CAS)。CAVD发展进程的最严重的形式就是钙化性主动脉瓣狭窄(CAS),约2%大于60岁的人患有钙化性主动脉瓣狭窄,且已经达到了需要手术治疗的程度,而钙化性主动脉瓣狭窄在75岁以上人群可达2.8%。在我国,我们对27439例患者的超声心动图资料进行回顾性分析,发现≥45岁患者钙化性主动脉瓣疾病总体患病率为12.8%。最新研究认为,退行性主动脉瓣病变能导致心血管意外死亡率和总死亡率升高,可能是新发冠脉事件独立危险因素之一,另外许多研究发现主动脉瓣退行性变与颈动脉粥样硬化、冠心病的发病密切相关,因此退行性主动脉瓣钙化变越来越为人们所重视。从发现瓣膜钙化至今,我们对于其临床特点及病理机制的认识经历一系列的过程。1904年,Monkebery首先发现人在自然衰老的过程中会出现化性主动脉瓣狭窄(Calcified aortic stenosis, CAS);而1910年Dewitsky首次描述了二尖瓣环钙化(Mitral annular calcification,MAC),并认为此钙化化是退行性变所致。因此,退行性心脏瓣膜病(Senile degenerative heart valvular disease, SDHVD)又称为老年性心脏钙化性瓣膜病。随着人们生活水平提高,以及逐渐进入老年社会,老年退行性主动脉瓣钙化病变所占比例也在逐年上升。长期以来主动脉瓣置换术是钙化性主动脉瓣狭窄唯一有效的治疗选择,药物仅能姑息性缓解症状且疗效并不确切。但是外科瓣膜置换术也有其应用的局限性,例如瓣膜置换费用高昂,而且进行机械瓣膜置换手术的患者需长期口服抗凝药物,加重了患者出血性风险；而生物瓣膜目前使用寿命有限,不能终生解决问题。此外,外科体外循环手术对患者尤其是老年患者具有较高的风险。因此开展退行性心脏瓣膜疾病发病机制及危险因素的研究以寻找其早期干预方法极为必要。然而,目前退行性心脏瓣膜病的发病机理仍未清晰。曾一度认为该病的发展是与老化有关的退行性变的过程,但是最近的研究表明心脏瓣膜钙化可能是瓣膜组织对某种启动因子的反应及多因素参与的主动过程。退行性主动脉瓣钙化的主要临床特点主要包括以下几个方面：①退行性主动脉瓣钙化病情进展缓慢,无症状期可长达几十年之久,甚至有些患者终身呈亚临床过程,自觉无任何不适。但是,主动脉瓣钙化进展至主动脉瓣狭窄,并且一旦出现心绞痛或晕厥症状,平均生存时间将明显下降,约为2-3年。而30%左右的退行性心脏瓣膜病患者都会有左心功能不全,而且一旦进展至心功能衰竭阶段,平均生存时间仅为1.5年。通过严格而优化的内科治疗患者的5年生存率可达到64%。②单纯重度主动脉瓣狭窄的老年患者比较常见的症状有心绞痛、晕厥和心力衰竭,而常以心衰为主要临床表现,严重者可以导致猝死。③主动脉瓣狭窄杂音可广泛传导,而且狭窄越重杂音持续时间越长；当瓣膜钙化较轻,而且可自由震动时,会产生乐性杂音；瓣膜出现严重钙化时第二心音中的主动脉瓣组成部分延迟与肺动脉瓣组成部分重叠会更延后,呈单一心音或第二心音逆分裂。重度主动脉瓣狭窄可在心前区触及收缩期震颤。既往人们认为主动脉瓣钙化是一种退行性改变,是不可修复的,但随着对该病病理组织学的观察和认识的提高,发现它不仅仅是退行性变,同时也伴随着慢性炎症的过程,有炎性细胞的参与及脂质的浸润。退行性心脏瓣膜病在病理组织学上主要存在以下特点：瓣膜的胶原纤维及弹力纤维增多,并逐渐发生分解和断裂,弹力纤维染色不规则。光镜下可见瓣膜的退行性改变自基底部开始,病变主要累及纤维层,而且随着年龄的增长,瓣膜胶原纤维增生、致密,边缘模糊,排列紊乱及粘液样变性。变形自纤维深层逐渐扩展至浅层,呈“花瓣”样淡染区域,其边缘及内部有胶原纤维及弹力纤维细丝连接并伴有脂质聚集。瓣膜海绵层与纤维层之间的胶原弹力纤维分隔被破坏、消失。细小的钙盐颗粒首先沉积于瓣膜基底部胶原纤维粘液样变性及脂质聚集区域,并随粘液样变性及脂质聚集的扩展而扩展。严重时累及整个瓣叶的纤维层,形成多灶性、无定形钙斑。病变组织周围有纤维组织包绕、薄壁血管增生及出血、炎性细胞浸润,偶有异物样巨细胞。细胞核固缩、减少,弹力纤维崩解。主动脉瓣及二尖瓣前叶的严重钙化斑形成主要见于瓣叶中部及远端,半月瓣小结也可以受累。退行性主动脉瓣瓣膜病发病机制的学说很多,但确切机制尚未完全阐明,也未达到完全共识,目前主要学说是：(1)慢性炎症学说：研究发现在瓣膜退行性病变早期,病理改变中已出现慢性炎症细胞浸润,主要是巨噬细胞和T淋巴细胞。有学者发现瓣膜钙化患者的炎性标志物水平升高,但如何引起炎症反应的机制尚不明确,认为可能是心脏瓣膜长期经受血液不断冲击,摩擦力及机械应力作用所致。(2)遗传学说：有研究显示,退行性瓣膜病变的发生有家族聚集性与遗传倾向。目前证实载脂蛋白E基因、维生素D受体基因、eNOS G894T多态性等与退行性瓣膜病的发生有关。(3)钙、磷代谢失常学说：老年人维生素D缺乏,甲状旁腺激素分泌增加,引起两离子从骨组织向软组织迁移,使细胞内钙增加所致,退行性瓣膜病的发生可能与此有关。有学者用微量元素测定法测定了钙化程度不一瓣膜中钙、磷及镁的含量,发现钙化瓣膜中的钙主要以非晶形的磷酸氢钙形式沉积在瓣膜上,并随钙化的严重程度而增高。(4)脂质聚集学说：有学者认为高脂血症可以引起瓣膜钙化的过程,在钙化病变的早期及持续进展中,血浆的脂质在瓣膜钙化处聚集,脂质进入瓣膜间质被氧化,作用于内皮细胞及瓣膜成纤维细胞,激活炎性细胞并启动钙化过程。也有多项研究提到血脂水平与瓣膜钙化相关。(5)细胞外基质重构学说：研究已证明,在病变的主动脉瓣中,会出现与疾病进展相关的细胞外基质重构。正常骨骼的细胞外基质的主要成分基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)可以在钙化的瓣膜中发现,但是在正常的瓣膜中,却没有检测到。现有的研究结果显示,MMP不仅引起基质降解,而且可以导致结缔组织相关生长因子的产生,从而促使基质的合成。基于以上的理论和认识,本研究通过收集大样本的临床数据并统计分析以探讨退行性主动脉瓣钙化(degenerative aortic valve calcification, DAVC)的危险因素及退行性主动脉瓣钙化合并高血压或退行性主动脉瓣钙化合并冠心病时危险因素的差异。第一部分退行性主动脉瓣钙化患者的危险因素对象随机选择南方医院2005-2012年门诊或住院患者中年龄≥45岁共2894例。该部分人群经超声心动图明确有主动脉瓣钙化1374例,其中男816例,女558例,并且排除了风湿性心脏病伴心脏瓣膜病变者、先天性心脏瓣膜畸形者、感染性心内膜炎所致的瓣膜病变者、合并恶性肿瘤者、合并有其他组织器官明显感染性疾病,为主动脉瓣钙化组。选择我院体检中心年龄相匹配的健康体检人群经超声心动图检查无主动脉瓣钙化1520例,其中男984例,女536例,并且无风湿性心脏病、先天性心脏病、心肌病、感染性心内膜炎等基础心脏疾病,为对照组。方法登记各研究对象的相关临床资料：年龄、性别、主动脉粥样硬化、白细胞(WBC)、中性粒细胞、C反应蛋白(CRP)、Pro-BNP、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、胱抑素-C (Cys-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(HCY)、身高、体重。采用CKD-EPI公式eGFR =a x (serum creatinine/b)c×(0.993)age计算肾小球滤过率。采用BMI=体重(kg)／身高(m2)计算体质量指数,根据上述两组数据做统计学分析。所有入组病例均进行了完整的经胸超声心动图检查,包括M型、二维、和多普勒超声心动图。根据声心动图检测结果分为AVD组及NAVD组。判定主动脉瓣钙化病变的标准为：瓣膜或瓣环厚度≥2.0 mm,回声明显增强,呈点状或斑状强回声后方伴声影,瓣叶僵硬,活动度减低。伴或不伴瓣膜功能障碍,包括钙化性主动脉瓣关闭不全和(或)狭窄与主动脉瓣环钙化。所有数据分析均用统计软件SPSS 21.0完成,计量资料用均数±标准差描述,计数资料采用例(%)表示；首先对所有影响因素进行单因素Logistic回归分析,剔除部分无意义影响因素；再将剩余研究指标采用多元Logistic回归分析,并计算出比值比(Odds ratio,OR)。结果(1)在统计描述中我们初步发现纳入研究的各指标在钙化组和对照组之间均有差异。我们将以上各研究指标带入到单因素Logistic回归方程中评价所有指标对退行性主动脉瓣钙化的影响。结果显示性别(P=0.003 OR=0.797)、年龄(P=0.000 OR=1.196)、主动脉粥样硬化(P=0.000 OR=13.680)、BMI(P=0.000 OR=0.896)、eGFR(P=0.000 OR=0.947)、Cr(P=0.000 OR=1.034)、 Pro-BNP(P=0.000 OR=1.012)、WBC(P=0.000 OR=1.308)、中性粒细胞(P=0.000 OR=1.586)、CRP(P=0.000 OR=1.175)、TG(P=0.000 OR=1.156)、TC(P=0.000 OR=0.825)、LDL-C(P=0.000 OR=0.558)、BUN(P=0.000 OR=1.460)、 UA(P=0.005 OR=1.001)、HCY(P=0.000 OR=1.226)。上述指标在单因素Logistic分析中均有意义。(2)将单因素Logistic回归分析中有意义的研究指标纳入到多因素Logistic回归方程中进一步分析(见表1-4),结果显示女性(P=0.045 OR=0.367)、年龄(P=0.001 OR=1.099)、Pro-BNP(P=0.007 OR=1.005)、HCY(P=0.014 OR=1.105)、主动脉粥样硬化(P=0.004 OR=15.197)是退行性主动脉瓣钙化的独立危险因素。小结通过对相关影响因素进行多因素Logistic回归分析发现高龄、女性、主动脉粥样硬化、及高同型半胱氨酸血症、心力衰竭等是退行性主动脉瓣钙化的独立危险因素。而超重、肾功能不全、炎性细胞、CRP、血脂、尿酸、尿素氮等并不能增加主动脉瓣钙化的发病风险。第二部分：单纯退行性主动脉瓣钙化患者与退行性主动脉瓣钙化合并高血压或冠心病患者之间危险因素的差异对象所有2894例研究对象中经超声心动图诊断有主动脉瓣钙化的人群,即第一部分研究中的主动脉瓣钙化组。方法根据病史特征,将主动脉瓣钙化组分为3个亚组：退行性主动脉瓣钙化合并高血压组、退行性主动脉瓣钙化合并冠心病组、单纯退行性主动脉瓣钙化组,两两比较组间各种临床指标的差异,并进一步采用多因素Logistic回归方法分析在主动脉瓣钙化基础上,各临床指标的异常对于合并高血压或合并冠心病的危险性。本研究采用SPSS21.0软件对数据进行处理,所有计量资料以均数标准差(x±s)表示,计数资料采以百分比表示,后续进行单因素logistic回归分析,后将p0.05的变量纳入进行多元logistic回归(Forward:LR方法)筛选有意义的变量。以P0.05作为显著性检验的标准。结果(1)将合并高血压组与单纯主动脉瓣钙化组之间的影响指标全部带入到单因素Logistic回归方程分析,结果显示BMI(P=0.003 OR=1.110)、eGFR(P=0.006 OR=0.994)、WBC(P=0.016 OR=1.086、TG(P=0.000 OR=1.399)、CRP(P=0.016 OR=0.973)等因素有意义。(2)将合并高血压组与单纯主动脉瓣钙化组单因素Logistic回归分析中有意义的影响因素带入到多因素Logistic回归方程中进一步分析,结果显示合并有高血压的退行性主动脉瓣钙化患者的BMI (23.82±4.12vs22.18±5.18 P=0.000 OR=1.231)相对于单纯退行性主动脉瓣钙化患者的BMI要高,eGFR (67.28±31.34vs74.29±36.24 P=0.052 OR=0.992)更低,但单纯退行性主动脉瓣钙化患者血清CRP (5.50±7.05vs7.41±9.82 P=0.022 OR=0.957)水平高于合并有高血压的退行性主动脉瓣钙化患者。(3)将合并有冠心病组与单纯主动脉瓣钙化组之间的影响指标全部带入到单因素Logistic回归方程分析,结果提示性别(P=0.020 OR=1.416)、BMI(P=0.000 OR=1.101、eGFR(P=0.000 OR=0.990)、Cr(P=0.046 OR=1.002)、WBC(P=0.000 OR=1.192)、中性粒细胞(P=0.009 OR=1.096)、TG(P=0.008 OR=1.272)等因素有意义。(4)将单因素Logistic回归分析中有意义的影响因素带入到多因素Logistic回归方程中进一步分析(见表2-6),显示合并有冠心病的退行性主动脉瓣钙化患者的BMI (23.69±3.92vs22.18±5.18 P=0.000 OR=1.138)和WBC(7.63±2.63vs6.68±2.15 P=0.006 OR=1.155)高于单纯退行性主动脉瓣钙化患者,而eGFR (64.54±28.15vs74.29±36.24 P=0.007 OR=0.991)则低于单纯退行性主动脉瓣钙化患者。小结(1)通过将单纯退行性主动脉瓣钙化患者的危险因素与合并退行性主动脉瓣钙化高血压的患者的危险因素进行比较,发现年龄、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等在既往的研究中认为是高血压危险因素的指标被剔除。而合并高血压后的退行性主动脉瓣钙化患者BMI相对于单纯性主动脉瓣钙化患者更高,但该部分患者的eGFR、CRP水平则低于单纯性主动脉瓣钙化患者。(2)合并有冠心病的退行性主动脉瓣钙化患者的BMI、和白细胞计数水平高于单纯性主动脉瓣钙化患者,而eGFR水平低于单纯性主动脉瓣钙化患者。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.5

【参考文献】

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