硼替佐米对人骨髓增生异常综合征的治疗作用以及耐药机制的研究

发布时间：2017-12-24 09:36

  本文关键词：硼替佐米对人骨髓增生异常综合征的治疗作用以及耐药机制的研究　出处：《苏州大学》2015年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：目的:本课题主要是研究化疗药物硼替佐米对人骨髓增生异常综合症(MDS)细胞株SKM-1的作用,并探讨SKM-1细胞对硼替佐米产生耐药的信号调控机制。方法:(1)用流式细胞术检测硼替佐米对SKM-1细胞凋亡和周期的影响;(2)用免疫印迹法和免疫荧光法检测硼替佐米对SKM-1细胞周期及凋亡影响的作用机制;(3)用硼替佐米间断冲击SKM-1细胞,建立耐药细胞株SKM-1R.(4)用流式细胞术,MTT,以及蛋白免疫印迹等方法检测SKM-1R的耐药发生机制;(5)用SKM-1细胞皮下接种4周大Nod/SCID小鼠,建立人SKM-1细胞肿瘤模型。结果:硼替佐米处理SKM-1细胞24小时后,通过上调周期调控蛋白Wee1,将细胞周期阻滞在G2/M期,同时通过上调cleaved caspase-3蛋白、下调p-ERK蛋白诱导细胞凋亡;自噬标志蛋白LC3Ⅱ表达明显上调,表明其可能发生自噬;硼替佐米处理耐药细胞株SKM-1R 24小时后,并未诱导细胞凋亡,细胞活力并未降低,但总的ERK1/2和p-ERK1/2蛋白表达均上调;自噬标志蛋白LC3Ⅱ蛋白表达无明显变化,表明其并未发生自噬;此外,MEK/ERK抑制剂(U0126和D98059)可以克服SKM-1R的耐药性。体内实验结果显示,硼替佐米可明显抑制小鼠人SKM-1细胞肿瘤生长,并可延长小鼠生存期,这与我们体外细胞实验结果是一致的。结论:本实验研究结果表明,硼替佐米可抑制SKM-1细胞周期,并诱导SKM-1细胞产生凋亡、自噬;在体内,硼替佐米可明显抑制小鼠人SKM-1细胞肿瘤生长,并延长小鼠存活期。硼替佐米对SKM-1细胞的作用一定程度上与MEK/ERK信号通路有关,且MEK/ERK信号通路在SKM-1对硼替佐米耐药的发生过程中也起到了重要的作用。我们的研究结果还显示,MEK/ERK通路抑制剂可使SKM-1细胞耐药性消失。所以在本研究中,我们认为MEK/ERK通路抑制剂联合硼替佐米可作为治疗MDS的一种补充疗法。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R551.3

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本文编号：1327869