特发性肺动脉高压的预后预测研究

发布时间：2020-04-01 13:23

【摘要】：一、PET成像技术检测的右心室与左心室18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取值之比对特发性肺动脉氋压患者长期生存的预测价值(Clin Nucl Med 2015;40:859-863)研究目的:肺动脉高压时,由于右心室后负荷增加,右心室心肌会出现代谢重构,表现为产生ATP的主要途径从依靠游离脂肪酸氧化转为依靠葡萄糖的氧化磷酸化。FDG-PET成像技术可通过检测心室18F-FDG摄取值来反应代谢变化水平,从而评估肺动脉高压患者的右心功能。在本研究中,我们用FDG-PET成像技术检测特发性肺动脉高压患者右心室代谢改变水平,探讨右心室代谢改变水平对特发性肺动脉高压患者长期生存的预测价值。研究方法:通过前瞻性队列研究,于2010年3月至2013年12月之间入选新诊断的、未接受过靶向药物治疗的特发性肺动脉高压患者。所有入选患者均在1周内完成右心导管检查、FDG-PET显像扫描和心脏磁共振扫描,以获得血流动力学指标和左右心室的FDG摄取值,之后对患者进行长期随访,分析右心室与左心室FDG摄取值比及其对患者长期生存的预测。结果:本研究共纳入45例新诊断的特发性肺动脉高压患者,其中男性13例(28.9%),女性32例(71.1%),中位随访时间为1043天。随访结束时,36例患者存活,9例患者死亡,死因均为右心功能衰竭。多因素Cox比例风险分析发现:在糖负荷和空腹状态下,FDG-PET检测的校正后的右心室与左心室FDG摄取值比(cRV/LV)在校正了肺血管阻力指数、平均右房压和WHO心功能分级后,可独立地预测特发性肺动脉高压患者长期生存情况。Kaplan-Meier生存分析进一步发现,空腹状态下cRV/LV143.65%(log rank,P = 0.030)或糖负荷状态下cRV/LV120.55%(log rank,P = 0.014)者长期生存较差。结论:FDG-PET显像技术测得的cRV/LV指标是判断特发性肺动脉高压患者长期生存的独立预测指标。二、心脏磁共振技术测得的右心室射血/充盈指标对特发性肺动脉高压患者长期生存和临床恶化的预测价值(Respirology.2017;22(1):172-178.)背景及目的:心脏磁共振技术测得的右心室射血/充盈指标对右心功能的评估价值不明确。本研究旨在探讨心脏磁共振技术测得的右心室射血/充盈指标对特发性肺动脉高压患者长期生存和临床恶化的预测价值。研究方法:通过前瞻性队列研究,于2010年3月至2013年12月之间,入选新诊断且未接受肺动脉高压靶向药物治疗的特发性肺动脉高压患者。所有入选患者均在1周内完成右心导管检查、6分钟步行距离测试和心脏磁共振扫描,采集患者的心肺血流动力学特征,分析心脏磁共振测得的右心室射血/充盈指标,之后对患者进行长期随访,分析右心室射血/充盈指标对患者长期生存和临床恶化的预测价值。研究结果:共纳入41例特发性肺动脉高压患者,中位随访时间是824天。在随访期间内,13例患者出现了显著的临床恶化,其中7例患者死亡。心脏磁共振测得的右心室(RV)峰值射血速度(peak ejection rate,PER)与心脏磁共振测得的右心室每搏射血指数(stroke volume index,SVI;r=0.574,P0.001)和右心导管测得的心指数(cardiacindex,CI;r=0.611,P0.001)有显著相关性,但与右心室舒张末容积指数(end diastolic volume index,EDVI;r=0.201,P=0.208)和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR;r=-0.134,P=0.403)无显著相关性。多因素Cox回归分析提示右心室射血达峰时间(RV time to PER,TPER;hazard ratio=1.010,95%CI:1.003-1.017,P=0.005)以及 TPER/心动周期时间(TPER/TCC,HR=1.085,95%CI:1.031-1.141,P=0.002)在校正了 NT-proBNP和RV EDVI之后是临床恶化的独立预测指标。Kaplan-Meier生存分析提示RV TPER≥199.01ms(log rank:P=0.036)或 RV TPER/TCC≥20.02%(log rank:P=0.007)者长期生存差。结论:心脏磁共振测得的RV TPER和TPER/TCC可反应右心早期收缩功能,是预测特发性肺动脉高压患者长期生存及临床恶化的指标。研究目的:近年研究发现,肺动脉内皮细胞间质化(EndoMT)在肺动脉高压肺血管重构中起重要作用。而本课题组前期右心功能研究还发现特发性肺动脉高压患者肺部存在葡萄糖高摄取现象,即Warburg效应。因此,结合目前研究热点,我们的研究目的是:探讨体外用肺动脉内皮细胞诱导的EndoMT(I-EndoMT)细胞是否存在Warburg效应,应用代谢调节药物二氯乙酸盐(DCA)能否抑制EndoMT。研究方法和结果:用 5ng/mLTNF-α、5ng/mLTGF-β1、0.1ng/mLIL-1β 联合干预正常人原代肺动脉内皮细胞(PAECs)以制备I-EndoMT细胞。I-EndoMT细胞自干预后第2天,失去原有形态转变为平滑肌样细胞(SMC-like);自干预后第4天起,Western Blot检测发现I-EndoMT细胞中,内皮细胞标记蛋白VE-cadherin和vWF的表达含量显著降低,间质细胞标记蛋白α-SMA、SM-22α的表达含量有升高趋势,EndoMT的转录调节分子TWIST在I-EndoMT细胞中表达逐渐升高而在正常PAECs中几乎不表达;双重免疫荧光共染色进一步证实I-EndoMT细胞可同时表达内皮细胞标记分子和间质细胞标记分子。在I-EndoMT细胞中,Western Blot检测的糖代谢途径关键酶GLUT1、PDK1和PDH-E1αα的蛋白表达含量均降低,以PDK1和PDH-E1α的降低更为明显,且PDH-E1α/PDK1显著低于PAECs,提示I-EndoMT细胞偏向于通过葡萄糖有氧酵解产能。同时,I-EndoMT细胞中Caspase3和cytochrome C的蛋白表达水平和TUNEL凋亡染色共染细胞的比例增高,PCNA和骨桥蛋白的蛋白表达水平和EdU细胞增殖染色共染细胞比例显著降低,提示I-EndoMT细胞处于凋亡增强和增殖减弱状态。分别用2.5mM和5mM DCA干预I-EndoMT细胞,发现5mM DCA+EndoMT组中,维持内皮形态的细胞比例和VE-cadherin的蛋白表达水平均较EndoMT组、2.5mM DCA+EndoMT组有升高趋势,凋亡和增殖水平均较EndoMT组显著增强,提示DCA可通过抑制Warburg效应促进EndoMT细胞发生凋亡,从而起到抑制EndoMT的作用。结论:干预Warburg不仅是抑制EndoMT致病的重要的方向,更是抑制肺动脉高压肺血管重构的重要治疗靶点。
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图２－１．手动描绘心内膜示意图逡逑左右心室的射血／充盈指标由Ｍｅｄｉｓ邋ＱＭａｓｓ软件分析计算。ＰＥＲ和ＰＦＲ由心室容逡逑枳－时间曲线一阶求导得来（图２－２）。该曲线的负向峰为ＰＥＲ。该曲线的第一个正逡逑向峰为ＰＦＲ，发生在心室充盈早期。第二个正向峰为心室舒张末期心房收缩贡献的逡逑充盈峰。ＴＰＥＲ指从心室开始射血到射血速度达到最大速度的时间，ＴＰＦＲ是指从心逡逑室开始充盈到充盈血流速度达到最大速度的时间。考虑到心动周期时间对ＴＰＥＲ和逡逑ＴＰＦＲ可能的影响，我们用心动周期时间（ｔｉｍｅ邋ｏｆ邋ａ邋ｃａｒｄｉａｃ邋ｃｙｃｌｅ，，ＴＣＣ）对ＴＰＥＲ和逡逑ＴＰＦＲ进行了校正。ＴＣＣ的计算公式为：ＴＣＣ邋（ｍｓ）邋＝６０ｓｘ邋１０００／心率。逡逑０邋８逦１逦？逦？逦１逦１逦＊逦１逦？逦ｓ１＾３逡逑0ｓＴ、、逦ＰＦ？逦ｊ＾Ｊ）ｅｒｉｖａｔｉｙｅ＿Ｃ？ｒｗ－邋＿邋壚逡逑＼逦＼邋＾逦Ｌｅｆｔ邋Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ邋Ｖｏｌｕｍｅ逡逑０．４邋－逦＼逦／Ｘ逦－b濆义希埃常�逦、、、一＼逦－�

本文编号：2610511