【摘要】:第一部分中国成人原发免疫性血小板减少症患者血栓发生情况及相关危险因素分析研究背景原发免疫性血小板减少症(ITP)作为一种获得性出血性疾病,国外有研究报道其血栓事件的发生率高于正常人群。目前关于ITP合并血栓相关研究文献不多,Rodeghiero F总结文献报导ITP患者动脉血栓发生率约1.14-4.1%、静脉血栓约0.41-2.9%。因血栓的发生在不同的种族、地区存在差异,且血栓的发生影响ITP患者的治疗、预后,为此进行本项研究以了解中国ITP人群的血栓发生情况及分析相关危险因素。研究目的探讨中国成人ITP患者血栓发生情况及相关危险因素。为ITP合并血栓预防策略提供依据,也协助临床医师制定有针对性的个体治疗方案、平衡出血和血栓风险。研究方法回顾性分析2005年10月至2017年12月在中国医学科学院血液病医院血栓止血中心住院治疗的ITP患者共3225例,男性1309例,女性1916例,中位年龄30岁(4月龄~94岁),未成年患者(18岁)1008例,成人患者(≥18岁)2217例。以患者就诊我院的时间为研究截点。通过我院住院病案系统搜集纳入研究的ITP患者的个人基本资料,包括收集患者的个人信息、实验室数据及治疗情况,并记录所有的血栓事件,根据搜集的信息共46例发生血栓事件。因儿童患者均无血栓事件发生,本文以成人患者为主要研究对象,将成人ITP患者分为血栓组和无血栓对照组,组间各指标的比较采用单因素方差分析(连续性变量)和卡方检验(分类变量)。初步分析发现血栓事件具有明显年龄分布,考虑血栓发生因素的复杂性,调整混杂因素,利用SPSS系统根据患者性别、年龄、ITP病程进行1:2频数匹配,分别纳入研究对象血栓组45例和无血栓对照组90例,采用二分类logistic回归多因素分析进一步评估不同危险因素对血栓发生的影响。结果1、共46例患者(1.43%)发生血栓事件,均为成人患者,中位患病年龄为54(26~83)岁,成人患者中40岁人群血栓发生率明显高于40岁以下人群[3.37%(40/1187)vs 0.58%(6/1030),P=0.000],男性患者血栓发生率略高于女性患者,差异无统计学意义[1.53%(20/1309)vs 1.36%(26/1916),P=0.187]。动脉血栓的发生率高于静脉血栓[1.12%(36/3225)vs 0.22%(7/3 225),P=0.000]。82.61%(38/46 例)患者发生血栓时 PLT100×109/L。2、将2217例成人ITP患者分为血栓组46例与非血栓对照组2171例,进行血栓危险因素单变量分析,发现年龄、吸烟、高血压病、糖尿病及接受脾切除术治疗是ITP患者发生血栓的独立危险因素,P值分别:0.00、0.002、0.000、0.001和0.022;糖皮质激素、TPO治疗在有无血栓事件的两组间比较无明显统计差异,P 值分别为 0.232、0.531。3、拟对混杂因素进行调整,我们通过SPSS系统将患者年龄、性别及ITP病程进行1:2随机对照匹配,共纳入血栓组45例和无血栓对照组90例患者,采用二分类logistic回归分析进一步分析血栓相关危险因素,发现高血压病史是ITP 患者发生血栓的独立危险因素[OR=2.523,95%CI(1.106-5.755),P=0.028];血栓及心脑血管疾病家族史可能增加血栓发生的风险[0R=4.667,95%CI(0.99-21.99),P=0.051]。结论1、对于中国ITP人群,ITP疾病本身可能也是一种可伴发血栓的免疫性疾病,即使血小板水平低下仍可发生血栓事件;2、ITP的血栓事件主要是动脉血栓栓塞,栓塞部位多为脑血管。3、随着年龄增加,血栓的发生风险增高,51-60岁为患病高峰年龄。4、男性患者血栓的发生略高于女性,但综合比较,性别非血栓发生的危险因素。5、心血管事件危险因素,包括吸烟、高血压、糖尿病等,增加ITP患者的血栓发生风险。高血压基础疾病是血栓发生的独立危险因素。6、血栓组接受脾切除的患者血栓发生率增高,临床需注意脾切除患者的血栓风险;接受糖皮质激素、TPO治疗并未促进血栓事件的发生。第二部分艾曲泊帕治疗原发免疫性血小板减少症的临床分析目的:观察艾曲泊帕治疗中国成人原发免疫性血小板减少症(ITP)的疗效及安全性。方法:回顾性分析2013年2月至2018年10月在中国医学科学院血液病医院血栓止血中心住院应用艾曲泊帕治疗的75例成人ITP患者的临床资料。治疗方案:艾曲泊帕起始剂量25mg/d或50mg/d,口服给药,后续根据血小板水平及患者病情调整用药剂量,最大剂量75mg/d。结果:1、75例患者中男25例、女50例,中位年龄44(19-66)岁;;艾曲泊帕治疗前血小板(PLT)中位值13(1-66)×109/L,12例患者在接受艾曲泊帕治疗前有合并其他药物升血小板治疗,故在使用艾曲泊帕治疗前患者的PLT30×10~9/L。患者治疗后第2周、第4周、第3个月及半年时PLT中位值分别:29(1-286)×109/L、57(3-616)×109/L、67(3-300)×109/L、92(10-397)×109/L,均明显高于治疗前PLT水平,P值均=0.00。治疗后第1次PLT≥30×10~9/L的中位时间为14(3-42)d,54.67%(41/75例)患者在2周内起效。治疗总有效率(OR)81.33%(61/75例),32%(24/75例)患者持续用药≥6m仍有效,其中10例患者(16.13%)停药后≥6月PLT仍维持30 × 109/L。2、根据治疗方案用药,接受最大剂量50mg/d或75mg/d治疗组的疗效均高于25mg/d组(45.45%vs 22.22%,65.52%vs 22.22%,P值均0.05)。我们通过比较患者的体重和BMI值在不同剂量组的差别,结果发现药物的起效剂量与二者无明显关系(P0.05)。同时对影响艾曲泊帕疗效的可能因素进一步分析,75例患者中36例既往接受TPO的治疗(11例TPO治疗有效)、39例未接受TPO治疗,结果显示不论既往有无使用TPO或TPO有无疗效者在接受艾曲泊帕治疗后疗效差异无统计学意义,58.33%vs 66.67%、60%vs 56.52%,P0.05;;另外艾曲泊帕的疗效不论血小板抗体阳性与否以及巨核细胞数目增多或正常,均无统计学差异,OR值分别81.82%vs 75%、87.88%vs 76.19%,P0.05。3、药物不良反应方面,肝脏转氨酶(22例)或胆红素增高(11例)为最常见药物相关不良反应,经治疗后均恢复正常或回至基线水平;;其他不良反应有恶心、下肢轻度水肿、低蛋白血症、头晕、血小板升高相关脑梗死等。结论:1、艾曲泊帕治疗免疫性血小板减少患者有效率高,长期用药耐受性好,肝功能损害为常见不良反应。2、为快速提升血小板水平、降低血小板低下相关出血风险,推荐成人患者可选50mg剂量起始,但建议预防性保肝治疗。3、既往的TPO治疗用药情况、血小板抗体表达情况、巨核细胞数不影响药物的疗效。4、大部分患者停药后维持作用时间短暂。
【图文】: 图1-治疗前后不同时间点血小板水平变化情况逡逑600邋>逡逑?邋400逦严逡逑H逡逑水逦213逡逑叫邋:邋p逦I邋r逡逑6逦I邋270逦?-逡逑J逦本邋*i逦I逡逑I逦1逦i逦M逡逑0d逦2w逦4w逦12w逦24w逡逑PLT计数(X109/L)逡逑
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R558.2
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