【摘要】：研究背景三支病变(three-vessel disease,TVD)是冠心病的一种严重类型,通常是指为心脏供血的三支主要冠状动脉均存在显著的狭窄,患者的远期死亡风险近乎是单支病变患者的2倍。对TVD患者进行危险分层,识别高危患者并采取相应干预措施以改善预后,具有重要临床意义。在现有的TVD风险评估模型中,研究最多的是SYNTAX积分Ⅱ,该模型可用于患者危险分层及治疗策略选择。然而,近期研究发现SYNTAX积分Ⅱ对于多支病变患者的预后判断价值有限。既往研究提示生物标志物可提供传统临床危险因素之外的预后信息,两者结合或可实现更准确的风险评估。越来越多的证据表明高尿酸血症能够增加稳定型冠心病和急性冠脉综合征患者的远期死亡风险,但目前尚不清楚血尿酸是否有助于TVD患者的危险分层。研究目的本研究旨在探究血尿酸水平与TVD患者临床预后的关系,并评估血尿酸是否能够提高SYNTAX积分Ⅱ对患者远期预后的预测能力。研究方法本研究为大型单中心、前瞻性、观察性队列研究的二次分析,该队列连续入选2004年4月至2011年2月在阜外医院住院的8943例TVD患者,主要研究终点为全因死亡。患者的基线信息和随访信息在采集后全部整合至电子数据库中。本次分析只纳入了基线血尿酸数据完整且无既往冠状动脉旁路移植术史的患者。高尿酸血症定义为血尿酸416μmol/L(男性)或357μmol/L(女性)。分析采用倾向性评分匹配提取高尿酸血症患者队列和血尿酸水平正常患者队列,采用单因素和多因素Cox 比例风险模型计算风险比(hazard ratio,HR)和95%可信区间(confidence interval,CI),并计算一致性指数(concordance index,C-index)、重分类净改善(net reclassification improvement,NRI)和综合判别改善(integrated discrimination improvement,IDI)指标以评估血尿酸的预后价值。研究结果本次分析共纳入8529例(95.4%)患者,其中1207例(14.2%)患者满足高尿酸血症的定义标准。在基线时,与血尿酸水平正常者相比,高尿酸血症者中男性比例更高,合并症更多,左室射血分数和肌酐清除率更低,接受血运重建的比例更低。在倾向性评分匹配后,高尿酸血症组和血尿酸水平正常组分别有1163例患者,两组间的基线特征均无统计学差异。随访期间(中位随访时间7.5年),1276例(15.0%)患者发生死亡。多因素分析发现高尿酸血症显著增加患者全因死亡风险(HR:1.33,95%CI:1.15-1.53,P值0.001)。在倾向性评分匹配后,单因素分析发现高尿酸血症同样与全因死亡(HR:1.33,95%CI:1.11-1.61,P值=0.003)显著相关。将高尿酸血症与SYNYAX积分Ⅱ结合后,预测全因死亡的C-index较单独SYNYAX积分 Ⅱ 无显著提升,但 NRI(0.073,P 值=0.008)和 IDI(0.002,P 值=0.001)均达到显著水平。研究结论高尿酸血症显著增加TVD患者远期死亡风险,并可提升SYNTAX积分Ⅱ对远期死亡事件的预测能力,有助于患者的危险分层。研究背景内皮素-1是目前已知的人类最强的缩血管物质,能够导致内皮功能障碍,诱发炎症反应,进而促进动脉粥样硬化的发生和进展。内皮素-1在血浆中不能稳定存在,因此临床上通常检测其前体物质大内皮素-1的血浆浓度,以反映内皮素-1的水平。既往研究发现血浆大内皮素-1水平与急性心肌梗死和稳定性冠心病患者的病变严重程度以及临床预后密切相关。然而,血浆大内皮素-1对严重冠心病三支病变(three-vessel disease,TVD)患者的预后价值尚不清楚。研究目的本研究目的是探究血浆大内皮素-1水平与TVD患者远期预后的关系,并将大内皮素-1与目前比较公认的SYNTAX积分Ⅱ风险评估模型相结合,以评估大内皮素-1的预后价值。研究方法本研究为大型单中心、前瞻性、观察性队列研究的二次分析,该队列研究连续入选2004年4月至2011年2月在阜外医院住院的8943例TVD患者,主要研究终点为全因死亡,次要研究终点包括心原性死亡、主要心脑血管不良事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events,MACCE,包括死亡、非致病性心梗、非致命性卒中及非计划血运重建)以及该复合终点中的单个终点。本次分析只纳入了基线大内皮素-1数据完整的患者,采用受试者工作特征曲线方法确定血浆大内皮素_1预测全因死亡的最佳界值,并据此将分析人群分为低大内皮素-]组和高大内皮素-1组。分析采用多因素Cox比例风险模型计算风险比(hazard ratio,HR)和95%可信区间(confidence interval,CI),并进行亚组分析。采用一致性指数(concordance index,C-index)、重分类净改善(net reclassification improvement,NRI)和综合判别改善(integrated discrimination improvement,IDI)指标以评估血浆大内皮素-1的预后价值。研究结果排除血浆大内皮素-1指标缺失的患者后,本研究共纳入6150例TVD患者。血浆大内皮素-1预测全因死亡的最佳界值为0.79 pmol/L,据此将4166例和1984例患者分别分配至低大内皮素-1组和高大内皮素-1组。在基线时,高大内皮素-1组中女性比例更高,年龄更大,合并症更多,冠脉病变的复杂程度更高,接受单纯药物治疗的比例更高。随访期间(中位随访时间为6.8年),818例患者发生了全因死亡事件,死亡患者的血浆大内皮素-1水平显著高于存活患者。多因素分析发现高血浆大内皮素-1水平与全因死亡(HR:1.36,95%CI:1.18-1.57,P值0.001)、心原性死亡(HR:1.36,95%CI:1.12-1.66,P 值=0.002)和 MACCE(HR:1.19,95%CI:1.08-1.31,P值=0.001)显著相关。亚组分析发现大内皮素-1与全因死亡的相关性在各个亚组中基本一致,未发现显著的交互作用。将大内皮素-1与SYNTAX积分Ⅱ结合后,对远期死亡的预测能力较单独SYNTAX积分Ⅱ显著提升(C-index:0.723 vs.0.715,P 值=0.029;NRI:0.304,P 值0.001;IDI:0.009,P 值0.001)。研究结论(1)冠心病TVD患者血浆大内皮素-1水平与远期全因死亡、心原性死亡和MACCE显著相关;(2)血浆大内皮素-1能够提升SYNTAX积分Ⅱ对远期死亡事件的预测能力,有助于TVD患者的危险分层。研究背景三支病变(three-vessel disease,TVD)是冠心病的一种严重类型,患者的远期死亡风险近乎是单支病变患者的2倍。治疗方式主要包括经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)和单纯药物保守治疗(medical therapy,MT)。TVD患者的危险分层和最佳治疗策略的选择仍是目前面临的难题。B型利钠肽和N-末端B型利钠肽原(N-terminalpro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)均由心肌细胞合成并等量释放入血,心脏负荷增加时释放量显著增加。两者均是心衰诊断和预后判断中公认的生物标志物,在冠心病患者风险评估中可能也具有重要作用。近期一项研究发现对于左主千病变患者,PCI和CABG的远期疗效受B型利钠肽原水平的影响。研究目的本研究旨在:(1)评估血浆NT-proBNP水平与TVD患者临床预后之间的关系,以及对SYNTAX积分Ⅱ预测能力的提升价值;(2)探究NT-proBNP水平对接受不同治疗策略(PCI、CABG和MT)患者远期预后的影响。研究方法本研究为大规模、单中心、前瞻性、观察性队列研究的二次分析——该队列研究连续入选2004年4月至2011年2月在中国医学科学院阜外医院住院的8943例TVD患者。基线和随访数据由专职临床协调员收集并整合至电子数据库。主要研究终点为全因死亡,次要研究终点包括心原性死亡和主要心脑血管不良事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events,MACCE,包括全因死亡、非致命性心梗和非致命性卒中)。本次分析仅纳入基线NT-proBNP数据完整的患者,按照NT-proBNP四分位数将分析人群分为4组,应用多因素Cox比例风险模型计算风险比(hazard ratio,HR)和95%可信区间(confidence interval,CI),并评估NT-proBNP水平与治疗策略之间的交互作用大小。采用一致性指数(concordance index,C-index)、重分类净改善(net reclassification improvement,NRI)和综合判别改善(integrated discrimination improvement,IDI)指标以评估NT-proBNP的预后价值。另将分析人群按照治疗策略分为PCI组、CABG组和MT组,比较不同NT-proBNP水平下接受每种治疗策略患者的远期预后。研究结果本研究共纳入6597例TVD患者。(1)基线特征:NT-proBNP水平较高组患者的年龄更大,女性比例更高,合并症更多,SYNTAX积分更高,接受血运重建的比例更低;(2)随访结果:随访期间(中位随访时间7.0年),935例(14.2%)患者发生了全因死亡事件。多因素分析发现NT-proBNP水平与全因死亡(HR:1.12,95%CI:1.09-1.16,P值0.001)、心原性死亡(HR:1.13,95%CI:1.08-1.17,P值0.001)和MACCE(HR:1.10,95%CI:1.07-1.13,P值0.001)显著相关;(3)预测能力:将NT-proBNP与SYNTAX积分Ⅱ结合后,模型对远期死亡的预测能力得到了显著的提升(C-index:0.726 vs.0.715,P值=0.003;NRI:0.343,P值0.001;IDI:0.013,P值0.001);(4)治疗策略影响:接受不同治疗策略(PCI、CABG和MT)患者的远期MACCE风险与NT-proBNP水平显著相关(交互作用P值=0.004)。在NT-proBNP中低、中高和最高组中PCI和CABG的远期MACCE风险均显著低于MT,然而在最低组中,MT的MACCE风险与PCI或CABG无显著差异。在NT-proBNP最高组中,PCI的远期MACCE风险显著高于CABGCHR:1.43,95%CI:1.09-1.87),而在其他组中,PCI和CABG的MACCE风险无显著差异。研究结论(1)严重冠心病TVD患者血浆NT-proBNP水平与临床预后密切相关,并有助于提升SYNTAX积分Ⅱ对远期预后的预测能力;(2)血浆NT-proBNP水平与接受不同治疗策略患者的远期预后密切相关;(3)血运重建治疗患者的远期预后优于单纯药物治疗患者,该获益在NT-proBNP水平升高的情况下尤为明显;(4)当患者NT-proBNP水平严重升高时,CABG的远期预后优于PCI。
【图文】：
排除血浆大内皮素－１指标缺失的患者后，，本次分析共纳入６１５０例（６８．８％）ＴＶＤ逡逑患者。血浆大内皮素－１预测全因死亡的最佳界值为０．７９邋ｐｍｏｌ／Ｌ邋（图１），根据此界逡逑值将分析人群分为低大内皮素－１组和高大内皮素－１组（图２）。逡逑３１逡逑
图２．分析人群的血浆ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平展示。逡逑２，０００－逡逑１．５００－逡逑泛逦一逡逑Ｉ邋１，０００－逡逑５００－逡逑0逦Ｊ逦一．，逦，逦１逦１逦１—逡逑０逦２０００逦４０００逦６０００逦８０００逦１００００逦１２０００逡逑ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ，邋ｐｍ＜ｄ／Ｌ逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R541.4
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