白蛋白自组装纳米探针用于动脉粥样硬化易损斑块的精准诊疗

发布时间：2020-06-15 14:36

【摘要】：动脉粥样硬化(AS)及其易损斑块破裂诱导的急性心脑血管事件,已经成为威胁人类生命健康的“第一杀手”。目前临床上用于易损斑块破裂的诊断方法主要依赖于血管内超声、正电子发射断层成像等影像学方法,而治疗方面主要是利用降血脂、抗凝血药物和支架手术等。但是上述影像学方法分辨率较低,仅能判断斑块的形态大小,无法评估斑块内部结构的稳定性;支架手术治疗成本高还易导致二次阻塞;而他汀类和阿司匹林等药物也存在肝损伤、易出血等副作用,不能从根本上防治AS斑块破裂。因此,迫切需要发展原位、高灵敏、高分辨率的成像方法和稳定性好、副作用小且疗效高的治疗策略,在分子水平上实现AS易损斑块的精准诊疗。研究表明,易损斑块的破裂与炎症反应密切相关,而氧化应激造成的过氧化氢(H2O2)/谷胱甘肽(GSH)稳态失衡又是调控炎症反应的一个关键因素,因此以H2O2/GSH为分子靶标来监控斑块炎症反应状态及开展抗炎治疗为易损斑块的精准诊疗提供可能。但是由于AS斑块主要分布于体内较深处,目前已开发的H202/GSH探针难以实现活体内的原位监测,且现有的调控氧化还原平衡的抗氧化药物如姜黄素(Curcumin),也存在水溶性差,生物利用度低等缺点。所以必须进一步开发组织穿透性强,靶向性高,生物相容性好的材料来实现活体内易损斑块的原位检测及高效治疗。近年来兴起的基于牛血清白蛋白(BSA)类的自组装仿生纳米材料为实现上述目标提供了契机。该类材料水溶性高、生物相容性好、包覆能力强、吸收无干扰,可用来合成成像造影剂和纳米药物用于活体深层组织的原位成像检测和疾病的靶向治疗。因此,基于斑块内氧化还原失衡导致的H2O2高含量和斑块区独特的炎症微环境,可以借助BSA的优势,发展氧化还原响应的纳米探针/高效抗炎纳米药物,实现AS易损斑块活体内的精准诊疗。鉴于此,本文利用BSA与近红外小分子探针、姜黄素自组装形成纳米探针和纳米药物,实现了基于氧化还原反应来监测活体内斑块易损性,并对其进行高效抗炎抗氧化治疗:1.针对斑块内氧化还原状态失衡导致的GSH和H2O2含量变化,我们通过特异性识别GSH和H2O2的小分子探针Cy-3-NO2和Mito-NIRHP与BSA自组装构建了一种光声探针BSA-Cy-Mito,并将其用于活体内氧化还原状态的动态监测。这种基于BSA的自组装探针一方面具有好的生物相容性和长的血液循环以增强EPR效应和斑块聚集,另一方面在765 nm和680 nm表现出GSH-和H2O2-依赖的强吸收,这些使得对GSH/H2O2的同时光声检测具有特异性和灵敏性。使用BSA-Cy-Mito作为一种体内GSH/H2O2检测器,在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)激活的巨噬细胞和喂食高脂饲料的ApoE-/-小鼠体内都实现了氧化还原相关炎症过程的精准检测。基于它们不同的氧化还原状态,BSA-Cy-Mito的全身给药能够进一步区分易损斑块和稳定斑块。所以,这种灵敏的氧化还原响应的光声纳米探针可能成为一个用于易损斑块早期检测的有力工具,甚至有助于实现有效的预防和治疗。2.基于对AS易损斑块破裂有明显影响的氧化应激和炎症反应,我们选用BSA作为药物载体,合成了一种巨噬细胞膜包覆的白蛋白姜黄素纳米药物(MC-BSA-Cur)用来提高姜黄素对AS的治疗效果。该纳米药物主要由三个部分组成:1)对巨噬细胞具有同源靶向性的巨噬细胞膜,提高药物在易损斑块处的富集;2)高载药率和高水溶性的牛血清白蛋白;3)有明显抗炎、抗氧化作用的药物姜黄素。研究发现我们合成的纳米药物稳定性强、能够有效减少泡沫细胞和促炎因子的产生,减少巨噬细胞内H2O2水平,有明显的抗炎效果,后期研究有望实现活体内易损斑块的有效干预和治疗。
【学位授予单位】：山东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R543.5;O657.3
【图文】：

血管疾病的主要病因［１］。ＡＳ是一种进行性疾病且可能在出现症状的２０￣３０年前就己发生动逡逑脉病变，其特征在于大动脉中脂质和纤维元素的积累及致炎因子的过度表达［２］。逡逑ＡＳ斑块的发生发展主要分为四个阶段（图１－１）。第一阶段是低密度脂蛋白（ＬＤＬ）逡逑在内皮下基质中的积累，并且由于血液动力学差异，ＬＤＬ会优先转运和保留在损伤形成部逡逑位。有研宄表明，天然ＬＤＬ必须经过修饰包括氧化，脂解，蛋白水解和聚集等才会被巨噬逡逑细胞迅速吸收，并且这种修饰会增加炎症的形成。第二阶段是随着最低限度氧化型低密度逡逑脂蛋白（ｏｘ－ＬＤＬ）的积累，单核细胞和淋巴细胞开始向动脉壁募集。其刺激上覆的内皮细逡逑胞（ＥＣ）产生许多炎症因子，包括粘附分子、趋化因子和生长因子等，在这些炎症因子的逡逑诱导下单核细胞浸润到内膜，并分化成为巨嗤细胞。第三阶段是泡沫细胞的形成。ＬＤＬ必逡逑须经过高度氧化或其他修饰才能被巨噬细胞表面的清道夫受体或者ＣＤ３６等识别而吞噬，逡逑形成泡沫细胞。此外

斑块的任何信号。为了帮助克服这些局限性，己经在ＡＳ成像中测试了几种新的ＰＥＴ示踪逡逑剂，其可能比１８Ｆ－ＦＤＧ更具特异性。这些示踪剂旨在追踪炎症、缺氧、新血管生成及活跃逡逑钙化等斑块破裂的前兆及其临床后遗症，如图１－２所示。逡逑１１逡逑

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本文编号：2714557