远程缺血预处理对ACS患者PCI术后心肌保护、对比剂肾病及预后的研究

发布时间：2020-07-14 09:46

【摘要】：背景近年来,随着社会经济的发展和人民生活方式的改变,冠心病(CHD)的发病率逐年增高且日趋低龄化,严重威胁人类的健康。急性冠脉综合症(ACS)是冠心病中危及生命的一种重要类型,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前治疗冠心病的重要方法,急性冠脉综合症患者行PCI治疗可使狭窄或闭塞的冠状动脉恢复血流再灌注,显著改善心功能,明显降低其致残率和病死率。目前ACS患者行PCI治疗的病例迅猛增长,患者明显获益,但PCI术后经常出现再灌注损伤而导致冠状动脉慢血流或无复流,从而危及患者生命。临床上可以通过检测心肌损伤标志物、血管内皮损伤标志物和炎症标志物的水平,反映PCI相关心肌缺血再灌注损伤程度。因此,在ACS患者的PCI治疗中如何减轻心肌缺血再灌注损伤(IRI),预防慢血流或无复流的发生,是临床医师急需解决的课题。远程缺血预处理(RIPC)源于缺血预处理(IPC),近年来发现其同样具有减轻心肌缺血再灌注损伤的作用,与IPC比较具有操作简单方便、对人体创伤小、临床可行性强等优势。动物实验表明IPC能减轻小鼠缺血再灌注引起的血管内皮损伤和炎症反应,而RIPC目前仅在部分冠心病患者的PCI治疗中应用,一部分研究证实RIPC能减少冠心病患者PCI术后心肌损伤标志物和炎性因子的释放,但也临床研究显示RIPC未能减轻心肌缺血再灌注损伤。目前RIPC针对ACS患者的临床研究相对较少,尤其是RIPC对ACS患者PCI术后心肌再灌注损伤和炎症反应的研究未见报道,RIPC临床应用的安全性及有效性仍有待评价。目的本研究旨在对ACS患者PCI治疗前后心肌损伤标记物:肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI);内皮损伤标志物:血管性血友病因子(vWF)、可溶性细胞黏附因子-1(sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1);血管炎症反应标志物:超敏-C反应蛋白(hs-CRP)、髓过氧化物酶(MPO)及超氧化物歧化酶(SOD)的变化水平进行检测并分析,同时对PCI术后6个月主要不良心脏事件(MACE)的发生进行随访并记录,探讨RIPC对ACS患者PCI术后心肌损伤、内皮功能损伤、血管炎症反应及预后的影响,为RIPC在行PCI治疗的ACS患者中广泛应用提供理论依据,为深入研究RIPC的心脏保护机制奠定基础。方法选择在2015年10月至2017年12月期间于泰安市中心医院心内科行PCI治疗的ACS患者共336例,应用随机数字表法将入选患者随机分为RIPC组164例和对照组172例。RIPC组在PCI手术前2h应用远程缺血预处理训练仪(深圳市华盈泰智能技术有限公司生产),给予患者上肢5min缺血(压力保持为200mmHg)/5min再灌的5次循环处理,对照组不作处理。应用免疫抑制法、免疫化学发光法、酶联免疫吸附法分别检测两组患者PCI术前和术后12h、24h的CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、hs-CRP、MPO 及 SOD 水平,随访6个月并记录术后MACE(因心绞痛再次入院、心肌梗死、心力衰竭及死亡)的发生情况。研究中数据采用SPSS20.0统计软件进行统计分析。对计量资料进行正态分布检验和方差齐性检验,正态分布的计量资料以平均值±标准差表示,偏态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示。对符合正态分布、方差齐性的连续变量采用t检验;由Levene方差齐性检验得出的方差不齐的数据采用校正t检验。计数资料应用百分率表示,组间率或构成比的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。两组 PCI 前后 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、hs-CRP、MPO、SOD的比较采用两因素重复测量资料的方差分析,各组内时间点之间的两两比较采用配对t检验,各时间点组间的两两比较采用LSLD-t检验。如P0.05,认为差异有统计学意义。结果1、RIPC组与对照组进行基线比较,两组在一般情况如年龄、性别、吸烟等、既往病史如糖尿病、高血压等、相关化验检查情况、临床药物应用等方面,经统计学分析,均无显著性差异(P0.05)。2、两组患者在病变血管部位、ACC/AHA分型、球囊扩张情况、支架植入数量、术后TIMI血流、支架脱落或位置不当、对比剂用量及术后抗栓抗凝药物应用等方面,经统计学分析,均无显著性差异(P0.05)。3、两组患者生物标记物 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、Hs-CRP、MPO、SOD比较:术前统计学无显著性差异(P0.05);PCI术后12h和24h的生物标记物 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、Hs-CRP、MPO 与术前比较,均有显著性升高(P0.05);但PCI术后12h和24h的生物标记物SOD与术前比较,则有显著性降低(P0.05)。组间处理因素主效应比较,差异有统计学意义(P0.001)。术后12h或24hRIPC组标记物(CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、Hs-CRP、MPO)水平全部或部分低于对照组;而术后12h或24hSOD水平变化趋势相反,RIPC组较对照组有显著性升高,差异有统计学意义(P0.001)。4、两组PCI术后不同cTnI水平患者比例比较:RIPC组术后cTnI水平未超过ULN的患者比例较对照组明显增多,差异有统计学意义(P0.05);RIPC组术后ULNcTnI水平≤5倍ULN和cTnI水平5倍ULN的患者比例与对照组比较,差异无统计学意义(P0.05)。5、RIPC组患者住院期间及PCI术后6个月内未见明显不良反应。RIPC组与对照组比较,PCI术后6个月内MACE发生数,差异无统计学意义(P0.05)。结论1、ACS患者PCI术前应用RIPC,安全有效且临床可行性强。2、RIPC可以减轻ACS患者PCI术后心肌再灌注损伤、血管内皮损伤及炎症反应,改善冠状动脉无复流及心肌微循环。3、RIPC对ACS患者PCI术后的心脏保护机制可能与通过内源性途径降低术后的 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、MPO、hs-CRP 水平,升高术后SOD水平有关,为RIPC在ACS患者PCI术前应用提供理论依据。4、RIPC未能减少ACS患者PCI术后6个月内MACE的发生。背景经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为治疗冠心病尤其是ACS患者的主要手段,目前随着PCI治疗技术的迅猛发展,对比剂在PCI中的使用日益增多,随之而来对比剂肾病(CIN)的发病率也越来越高。CIN已成为冠心病介入治疗的常见并发症。欧洲泌尿生殖放射学会定义CIN,是排除其他影响肾脏功能的因素,血管内注射对比剂48-72h后,血清肌酐(Scr)水平较原有基础升高25%或者绝对值升高0.5 mg/dL(44umol/L)。CIN可延长患者住院时间,增加患者透析和死亡风险。由于除水化治疗外,CIN没有特殊有效的治疗方案,因此迫切需要寻找新方法来减低CIN的发生。目前已有研究证实CIN的主要机制来源于肾脏的缺血及再灌注损伤,因此,预防肾脏缺血缺氧损伤是防治CIN的有效措施之一。远程缺血预处理(RIPC)是机体对抗缺血再灌注损伤相对有效的内源性保护机制,其不仅对心脏有保护作用,对其它器官如肾脏、大脑等也具有一定的保护作用。目前动物实验研究证实RIPC能减轻小鼠缺血心肌的再灌注损伤,国内外对CIN的预防研究尚处于起始阶段,并且RIPC对于ACS患者围手术期CIN的预防研究尚未有临床报道。目的本研究纳入择期行冠状动脉造影(CAG)或经皮冠状动脉介入(PCI)的ACS患者,检测手术前后肾脏损伤标记物血肌酐(Scr)、肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的变化水平,同时随访记录术后6个月主要不良肾脏事件及主要不良心血管事件(MACE)的发生,评价RIPC对ACS患者介入术后CIN的预防作用及对患者预后的影响,探讨CIN的危险因素及保护因素,为临床应用RIPC预防CIN提供理论依据。方法选择2015年10月～2017年12月期间在泰安市中心医院心内科住院并择期行CAG或PCI治疗的ACS患者408例。采用随机数字表法将入选患者分为RIPC组200例和对照组208例。其中RIPC组在CAG或PCI前2h利用远程缺血预处理治疗仪给予患者上肢5min缺血(压力保持为200mmHg)/5min再灌的5次循环处理,对照组不作干预处理。采集两组患者的临床资料,记录两组患者入院后的临床用药情况、病变血管特征和术中对比剂用量等。所有患者在CAG或PCI前均进行标准水化治疗(术前12h至术后12h静脉输注0.9%氯化钠1.0ml/kg/h),分别检测并记录两组患者PCI术前Scr、eGFR、CysC、β2-MG、NGAL和术后4h、24hNGAL,术后 24h、72h Scr、eGFR、CysC、β2-MG 水平,计算两组患者CIN的发生率。比较两组患者CIN的发生情况,完成6个月的随访并统计术后6个月主要不良肾脏事件和MACE的发生情况。依据CIN发生与否,将患者分为CIN组48例及非CIN组360例,比较两组患者的一般情况,观察CIN组CAG或PCI前后肾功能变化情况;对两组患者进行CIN危险因素的单变量及多变量Logistic回归分析,探讨CIN发生的危险因素和保护因素。结果1、RIPC组与对照组临床基线比较,两组患者在年龄、性别、吸烟等一般情况、既往合并疾病、术前化验检查、临床用药、CAG病变特征、对比剂的剂量、支架植入数量及术后抗栓药物使用等方面,差异均无统计学意义(P0.05)。2、RIPC组和对照组共发生CIN 48例,其中RIPC组13例,对照组35例,RIPC组发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(x2=10.475,P=0.001)。其中仅实施CAG的患者,CIN发生率RIPC组明显低于对照组,差异有统计学意义(x2=6.746,P=0.009)。实施PCI的患者中RIPC组CIN发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(x2=4.749,P=0.029)。对照组内,PCI患者CIN发生率明显高于CAG患者,差异有统计学意义(x2=5.215,P=0.022)。RIPC组内,PCI患者CIN发生率明显高于CAG患者,差异有统计学意义(x2=4.763,P=0.029)。3、两组患者肾功能损伤指标水平比较经两因素重复测量方差分析,两组患者的肾功能损伤指标Scr、eGFR、CysC、β2-MG、NGAL 水平比较,差异均有统计学意义(F分组=26.628,P0.001;F分组= 5.368,P=0.021;F分= 152.198,P0.001;F分组=27.663,P0.001;F分组= 13.014,P0.001);各指标水平在不同时间测量的差异有统计学意义(F时间=44.638,P0.001;F时间=30.462,P0.001;F时间=313.557,P0.001;F =12.307,P0.001;F时间=53.778,P0.001);Scr、CysC、β2-MG、NGAL 水平随时间的变化趋势因分组不同而不同(F分组×时间=13.299,P0.001;F分组×时间=88.580,P0.001;F分组×时间=8.266,P0.001;F 分组×时间=9.320,P0.001)。比较各指标水平在每组内的不同时间的差异,两组内Scr、CysC、β2-MG术后24h水平均高于术前水平(P0.05),而eGFR术后24h水平低于术前水平(P0.05),对照组术后72hScr和β2-MG水平仍高于术前水平(P0.05),两组内CysC及eGFR术后72h水平与术前比较,差异无统计学意义(P0.05);两组内NAGL术后4h水平高于术前水平(P0.05),术后24h水平与术前无显著性差异(P0.05)。进一步比较各指标在同一时间点上两组间的差异,术前两组间各指标的比较差异均无统计学意义(P0.05);RIPC组术后24 h的Scr、CysC水平和术后4h的NGAL水平均显著低于对照组(P0.05),RIPC组术后24h的eGFR高于对照组(P0.05);RIPC组术后72h的Scr和β2-MG水平低于对照组(P0.001)。4、CIN组与非CIN组比较,患者一般情况如年龄、性别、体重指数、高脂血症两组差异无统计学意义(P0.05),其中糖尿病史、高血压史、Hb、术前CysC、Scr、eGFR、LVEDD、LVEF、对比剂用量、CAG、PCI 及 RIPC 等方面,两组差异有统计学意义(P0.05)。5、应用单变量及多变量Logistic回归分析探讨CIN的危险因素及保护因素。将年龄、性别、BMI、高脂血症史、糖尿病史、高血压病史、Hb、术前CysC、术前Scr、术前eGFR、LVEDD、LVEF、对比剂用量、CAG、PCI及行RIPC处理纳入Logistic回归分析模型中,单变量分析结果显示:糖尿病(OR=2.061,95%CI 1.101～3.857,P=0.024)、高血压(OR=1.968,95%CI1.033～3.750,P=0.039)、Hb(OR=1.022,95%CI 1.000～1.045,P=0.045)、术前 Cys C(OR=15.569,95%CI 7.665～30.873,P0.001)、术前 Scr(OR=1.060,95%CI 1.040～1.081,P0.001)、术前 eGFR(OR=0.955,95%CI 0.937～0.972,P0.001)、LVEDD(OR=1.067,95%CI 1.015～1.121,P=0.011)、LVEF(OR=1.082,95%CI 1.019～1.148,P=0.010)、对比剂用量(OR=1.012,95%CI 1.006～1.018,P0.001)、CAG(OR=0.393,95%CI 0.212～0.728,P=0.003)、PCI(OR=2.544,95%CI 1.373～4.713,P=0.003)是促使术后CIN发生的危险因素,而术前应用RIPC(OR=0.344,95%CI 0.176～0.671,P=0.002)是降低术后CIN风险的保护性因素。经多变量Logistic回归分析,结果显示:糖尿病史(OR=1.978,95%CI 1.176～4.215,P=0.031)、术前 Cys C(OR=11.490,95%CI 9.079～22.921,P0.001)、术前 Scr(OR=1.186,95%CI 1.094～1.251,P=0.009)、术前 eGFR(OR=0.918,95%CI0.901～0.985,P=0.017)、对比剂用量(OR=1.158,95%CI1.061～1.965,P=0.011)、PCI(OR=2.010,95%CI 1.224～3.300,P=0.018)是 CIN 发生的独立预测因子,而术前应用RIPC处理(OR=0.450,95%CI0.203～0.731,P=0.026)是预防CIN发生的保护性因素。6、应用RIPC在住院期间及术后6个月内未见明显不良反应。术后随访6个月,结果显示两组患者主要不良肾脏事件及MACE发生,差异均无统计学意义(P0.05)。结论1、ACS患者术前应用RIPC是安全有效的,具有临床可行性。2、RIPC可以减轻ACS患者CAG或PCI术后肾功能的损害程度,减少CIN的发生率及严重程度。3、糖尿病史、肾功能不全、对比剂用量是CIN发生的独立危险因素,术前应用RIPC是预防CIN发生的保护因素。4、RIPC预防ACS患者术后CIN的发生可能与通过降低术后Scr、CysC、β2-MG、NGAL水平有关。5、RIPC未减少ACS患者术后6个月内主要不良肾脏事件和MACE的发生。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R541.4
【图文】：

对照组

图１对照组与ＲＩＰＣ组ＰＣＩ前后ＣＫ－ＭＢ水平的比较逡逑２０逡逑１５邋＾逡逑ＣＫ－ＭＢ逡逑（Ｕ八）１０邋ｊ逦逡逑＋邋Ｈ：＞：Ｌ逡逑

对照组

图３对照组与ＲＩＰＣ组ＰＣＩ前后ｃＴｎｌ水平的比较逡逑０．２５逡逑０．２邋逦逦逡逑ｃＴｎｌ邋０．１５逦广逦逡逑（ｎｇ’ｎｉＬ．）

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【参考文献】