白藜芦醇通过增加Nrf2表达和转录活性对糖尿病心肌病保护作用的研究

发布时间：2020-08-09 22:47

【摘要】：研究背景:糖尿病(Diabetic mellitus,DM)是世界范围内人群中最常见的代谢紊乱之一。在糖尿病的众多并发症中,糖尿病性心肌病是导致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病是指无法用冠状动脉疾病,高血压和瓣膜病解释的糖尿病心肌损伤。其病理改变主要是微血管病变,导致心肌结构和功能改变,如心肌细胞凋亡,心肌间质纤维化和心肌灌注异常。糖尿病心肌病的临床特征包括早期舒张功能障碍和晚期收缩功能障碍,导致左心室功能降低,进而出现呼吸困难,肺水肿导致患者死亡。目前关于糖尿病心肌病发病机制的研究多集中在氧化应激,心肌细胞凋亡,内质网应激,心肌胰岛素抵抗,内皮功能障碍,线粒体功能障碍和自体吞噬等方面,但普遍认为氧化应激是糖尿病心肌病发病的中枢环节。核转录因子2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor2,Nrf2)是领子“n”蛋白家族(Cap“n”collar,CNC)的成员。该蛋白家族是抗氧化活性和亲电子信号传导的基本调节因子。当细胞受到氧化应激或亲电化合物的刺激时,Nrf2通过与抗氧化反应元件(Antioxidant responsive element,ARE)相结合,促进下游抗氧化因子与解毒酶的转录。因为Nrf2下游的抗氧化因子及解毒酶的数量众多,从而构成了强大的抗氧化与解毒网络,防止细胞及机体出现进一步的损伤。那么寻找一种有效的激活剂对Nrf2的表达和转录活性进一步激活就至关重要。结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor,CTGF)是造成血管纤维化和心肌肥大的重要因子,氧化应激情况下同样增加CTGF的表达,通过激活NRF2抑制氧化应激反应可能是降低CTGF表达的有效途径白藜芦醇(Resveratrol,RES)是一种广泛存在于葡萄皮、籽、坚果、虎杖等植物中的多酚类物质,目前的研究表明其具有抗氧化应激与抗高血压等作用。但白藜芦醇对糖尿病心肌病的保护作用及其作用机制尚有争议,本研究对白藜芦醇对Nrf2的激活及对糖尿病的保护作用进行了进一步有益的探讨。目的:本研究主要研究白藜芦醇是否通过靶向作用上调抗氧化应激基因的表达,从而达到对糖尿病心肌病的防治作用。方法:通过多次腹腔内注射低剂量链脲霉素建立FVB小鼠1型糖尿病(DM)模型。之后分别给予高血糖小鼠和对照小鼠1个月的口服白藜芦醇(10mg/kg/天)治疗,随后继续监测6个月。将小鼠分为四组:对照组,白藜芦醇组,DM组和DM/白藜芦醇组。DM诱导成功后1,3和6个月评估心功能和血糖、血压水平,通过组织病理学,实时PCR和Western印迹分析氧化损伤和心肌纤维化程度。结果:DM组小鼠在DM诱导后的1,3和6个月时表现出血糖水平升高,心脏功能障碍和高血压。白藜芦醇治疗不显著影响血糖水平;但是白藜芦醇减轻了DM小鼠的心脏功能障碍和心肌肥大变形。白藜芦醇也减少DM诱导的心肌纤维化。此外,通过对DM心脏各项氧化应激指标的检测,发现DM组氧化应激损伤程度明显增加,在DM组小鼠中3-硝基酪氨酸和4-羟基壬烯醛的表达明显升高,但在白藜芦醇治疗组表达则明显降低。我们还观察到,白藜芦醇明显增加Nrf2的表达和转录活性,并且Nrf2下游抗氧化基因的表达也明显增加。结论:白藜芦醇通过上调Nrf2的表达和转录活性对糖尿病导致的心功能障碍,心肌肥大,氧化应激损伤有防治作用。白藜芦醇可以通过上调Nrf2降低氧化应激,抑制CTGF造成的心肌肥大与血管纤维化,达到阻碍糖尿病心肌病的发生发展作用。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1;R542.2
【图文】：

白藜芦醇,对对,血糖水平

DM 组和 DM /白藜芦醇组。我们没有观察到组间体重有任何显着差异（图2.1）。然而，与其他两组相比，DM 和 DM /白藜芦醇组的血糖水平显著升高，表明成功诱导了 DM。在 DM 和 DM /白藜芦醇组之间没有观察到血糖水平的显著差异（图 2.1）。图 2.1 白藜芦醇对对照组（Control），白藜芦醇组（resveratrol），DM组和DM/白藜芦醇组（DM/resveratrol）小鼠体重和葡萄糖水平的影响。

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图 2.3 白藜芦醇预防糖尿病引起的心肌损伤，组织学苏木精 - 伊红（HE）染色3M6MAControl Resveratrol DM DM/Resveratrol

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