比伐卢定对急性ST段抬高型心肌梗死冠脉血流恢复作用的动物及人体探索性研究

发布时间：2020-08-20 13:12

【摘要】：背景:急性ST段抬高型心肌梗死(Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction,STEMI)是目前威胁人类生命健康的最常见的急危重症之一,严重威胁患者生存质量和生命安全。其目前最为有力的救治手段是尽早进行直接冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention,PPCI)。但是在真实世界中,PPCI术后有一定比例的患者出现无复流(No-reflow,NR),导致缺血心肌再灌注障碍,严重影响STEMI患者短期与长期预后。NR现象由多因素共同作用所导致,其主要机制包括球囊扩张或支架置入后的远端微血栓栓塞、心肌和内皮水肿、毛细血管阻塞和缺血-再灌注损伤等,其中预防冠状动脉微循环血栓形成以及减轻靶血管血栓负荷是防治NR发生的关键。本研究设想在PPCI术中给予静脉负荷剂量及静脉持续静滴比伐卢定进行抗凝治疗情况下,经冠脉内注射比伐卢定可能有助于减轻冠脉局部血栓负荷并改善冠脉微循环,继而起到预防NR的作用。拟通过建立有效的急性STEMI-再灌注动物模型,探讨该创新性治疗方式的有效性及安全性,并初步尝试进行人体探索性研究。目的:建立急性STEMI-再灌注动物模型,并探索急性STEMI患者PPCI术中静脉及冠状动脉内联合应用比伐卢定对冠脉血流恢复作用的有效性及安全性。方法:第一部分:建立急性STEMI-再灌注动物模型,在该模型下初步探索冠脉内注射比伐卢定及其他药品对冠脉血流恢复作用的有效性及安全性:第一阶段初期选取4只雄性巴马香猪(体重在25-35公斤),进行实验动物围术期比伐卢定基础抗凝剂量的条件摸索,确定比伐卢定静脉负荷剂量为0.75mg/kg及静脉持续静滴剂量为3.0mg/kg/h。在此基础抗凝条件下,选取12只实验动物,对冠脉介入球囊封堵前降支中远段(第二对角支开口处)的时间进行了摸索。第二阶段在该模型基础上,选取10只实验动物,1:1随机分为实验组(共5只,给予冠脉内注射比伐卢定0.75mg/kg,两次)及对照组(共5只,给予冠脉内注射生理盐水5ml两次),比较两组在梗死冠脉再灌注血流情况、心肌梗死面积占比以及心肌酶增高情况。第三阶段进一步在3只实验动物中经冠脉内注射比伐卢定(0.75mg/kg)联合重组人尿激酶原(0.4mg/kg),经与冠脉内注射比伐卢定(共5只,0.75mg/kg两次)相比,探讨两组在梗死冠脉再灌注血流恢复方面的差异。2、第二部分:在急性STEMI接受PPCI患者中,探索静脉标准剂量比伐卢定应用的情况下,给予冠脉内注射一定剂量的比伐卢定对冠脉血流恢复的有效性及安全性:单中心、前瞻性、开放标签、随机对照探索性临床研究。第一阶段共入选符合入排标准的住院急性STEMI接受PPCI患者共84例,全部患者均给予标准剂量比伐卢定进行术中抗凝(静脉负荷剂量0.75mg/kg,静脉持续滴注1.75mg/kg/h,且持续至术后3-4h),随机分为实验组(44例)及对照组(40例)。在梗死相关动脉恢复至TIMI≥2级血流情况下,经给予冠脉内注射比伐卢定(0.375mg/kg,为静脉负荷剂量的1/2)或生理盐水(5ml)后,观察主要终点:支架植入完成后即刻及术终时冠脉血流恢复情况(校正的TIMI血流帧数-CTFC及TIMI血流)、术后90分钟心电图ST段完全回落率(ST段回落≥70%);次要终点:冠脉介入术中血栓事件(intraprocedural thrombotic events,IPTE);冠脉支架植入后需要补救性应用冠脉内比伐卢定、替罗非班及硝普钠的比率;术后30天内净临床不良事件(Net adverse clinical events,NACE)发生率(包括全因死亡、再次心肌梗死、靶血管血运重建、脑卒中、支架内血栓及BARC定义的出血事件)。第二阶段以相同入排标准再次入选128例急性STEMI接受PPCI患者,随机分为三组:对照组40例(冠脉内注射生理盐水10ml)、比伐卢定组46例(冠脉内注射比伐卢定0.75mg/kg)及替罗非班组42例(冠脉内注射替罗非班500ug即10ml),观察上述主要终点及次要终点,比较三组间差异。结果:第一部分:第一阶段通过冠脉介入球囊完全封堵实验用巴马香猪前降支中远段(第二对角支开口处)40分钟,可有效形成所封堵冠脉供血区域内的急性心肌梗死,但冠脉局部血栓形成率较低。第二阶段将球囊封堵时间延长至60分钟后,成功建立了实验猪的急性STEMI-再灌注模型。在此模型基础上,给予实验动物全身应用比伐卢定进行介入术中抗凝情况下,发现冠脉内注射比伐卢定(0.75mg/kg,两次)较对照组实验动物明显改善了梗死冠脉的血流情况(校正的TIMI血流帧数,即Corrected TIMI Frame Count,CTFC),且显著减少了心肌梗死损伤范围(用心肌梗死面积占比以及肌酸激酶数值表示)。经冠脉内注射比伐卢定(0.75mg/kg)联合重组人尿激酶原(0.4mg/kg)进行冠脉内注射,发现对该动物模型冠脉血流的恢复未见明显作用。在静脉持续应用比伐卢定的基础上,给予冠脉内注射比伐卢定仍具有较好的安全性,全部实验动物均未发生出血事件。第二部分:第一阶段研究结果发现急性STEMI接受PPCI的患者在给予常规标准剂量静脉负荷剂量以及静脉持续滴注比伐卢定进行术中抗凝情况下,并在其冠脉靶血管为TIMI≥2级血流时,经冠脉内注射静脉负荷剂量1/2的比伐卢定(0.375mg/kg)后,与对照组相比较,两组在支架植入后即刻血流及术终血流、术后90分钟心电图ST段完全回落率方面未见显著差异,在IPTE、30天NACE以及术中需冠脉内注射替罗非班和/或硝普钠的比率方面亦未见显著差异。第二阶段研究结果发现对于急性STEMI接受PPCI的患者,在给予上述术中抗凝方案情况下,在其冠脉靶血管为TIMI≥2级血流时,经冠脉内预防性注射与静脉负荷相同剂量的比伐卢定(0.75mg/kg)或给予替罗非班500ug(10ml),与冠脉内注射生理盐水10ml相比较,可显著降低支架植入完成后靶血管即刻出现的无复流(CTFC≥40或TIMI≤2级)的发生率,但在术后90分钟心电图ST段完全回落率、IPTE以及30天NACE方面,三组并无显著性差异。比伐卢定组虽短时内显著升高术中ACT,但于PPCI术终时ACT恢复至与其余两组接近,且未出现临床出血事件。结论:该系列探索性研究首次建立了比伐卢定抗凝基础上的急性STEMI-再灌注实验猪模型,造模成功率较高,未来可更广泛的应用于相关科学研究;在急性STEMI接受PPCI人群中,首次初步证实了静脉联合冠脉内注射比伐卢定对梗死相关动脉支架植入术后发生无复流具有预防作用并具有较好的安全性。
【学位授予单位】：中国人民解放军海军军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R542.22
【图文】：

流程图,动物实验,流程图,计量资料

P<0.05表示具有统计学差异。对计量资料采用均数±标准差表示并以方差分析(ANOVA)或t检验进行统计分析，P<0.05表示具有统计学差异。8、实验流程图：详见图1-1-1。

实验动物,双染色,标本

- 29 -图 1-1-3.实验动物心脏标本大体染色（TTC 和 Evans blue 双染色）注：A 为实验组（比伐卢定 0.75mg/kg,注射两次，NO.08 号实验动物标本），B 为对照组（冠脉内注射生理盐水组，NO.11 号实验动物标本）。心肌染色后，蓝色为正常心肌组织，红色为心肌缺血梗死区域。

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-1.动物实验第二阶段流程图

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