遗传性出血性毛细血管扩张症相关肺动脉高压的临床和遗传学特点

发布时间：2020-10-22 13:28

　　 研究背景:遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种常染色体显性遗传病,该病通常临床表现包括反复鼻衄、口鼻唇等部位的毛细血管扩张以及内脏器官内动静脉畸形形成。目前发现ENG基因和AZA1基因是遗传性出血性毛细血管扩张症最为重要的致病基因。近十几年来,肺动脉高压(PAH)作为HHT的相关疾病越来越受到关注。HHT相关PAH的临床特征、血流动力学特点与病理特点均与IPAH十分相似。HHT相关PAH会显著增加HHT患者死亡风险,且患者预后情况似乎也差于特发性肺动脉高压患者(IPAH)。目前ALK1基因突变,特别是位于蛋白激酶域的突变与HHT相关PAH有着密切关系。但目前这些结论均缺乏较大样本的研究支持,且对于不同基因突变导致的HHT相关PAH也缺乏相关对比研究。研究目的:1.探究HHT相关PAH患者的临床特征和预后情况2.探究HHT相关PAH患者的遗传学特征研究法:本研究计划纳入从2006年1月至2018年12月就诊于上海市肺科医院和中国医学科学院阜外医院并符合纳入排除标准的HHT相关PAH患者。本研究收集了入选患者的既往病史资料、临床实验和检查数据、右心导管检查数据以及随访结果,同时对入选患者进行了全外显子或全基因组测序。另外以1:1比例按照性别、年龄匹配原则纳入了既往本中心确诊的IPAH患者进行对比研究。本研究还总结了既往文献中对HHT相关PAH患者ALK1突变情况,并与本研究结果进行对比。本文利用独立样本t检验、Mann-Whitney U test、卡方检验、Fisher精确检验进行组间数据比较。利用Kaplan-Merier生存分析、log-rank检验比较了组间预后差异。利用单因素和多因素COX风险比例模型寻找HHT相关PAH患者预后预测因子。P值小于0.05被认为存在显著性。研究结果:共纳入77名HHT相关PAH患者,平均诊断时间为24个月。诊断时NYHA功能分级为Ⅰ级0%、Ⅱ级42.9%,Ⅲ级49.39%、Ⅳ7.8%。58%的患者存在反复鼻衄、75%的患者存在毛细血管扩张、27.3%和27.9%的患者存在肺动静脉畸形和肝动静脉畸形。这些患者的平均肺动脉压力(mPAP)均值为63.49±18.8mmHg、中位肺动脉楔压(PAWP)为10 mmHg(8-11)、中位肺血管阻力(PVR)为13.53 Wood units。急性肺血管舒张试验阳性率为6%。与特发性肺动脉高压患者相比,HHT相关PAH患者诊断时NYHA功能分级更差,mPAP和心指数(CI)显著更高,同时与既往IPAH患者的研究相比,急性肺血管舒张试验阳性率显著更低。患者整体1年、3年、5年生存率为90.4%、73.8%、60.2%。在控制NYHA功能分级、NT-proBNP、平均右心房压力mRAP、心指数CI、肺血管阻力PVR、Sv02等多个变量后,6分钟步行距离6MWD仍是患者预后的显著预测因素。全部HHT相关PAH患者中75.3%的患者携带有ALK1基因突变患者、10.4%携带ENG基因突变、14.3%未发现相关基因突变。携带ENG突变的患者其6MWD要显著长于其他两组患者,且其NT-proBNP水平更低。生存分析显示ENG突变患者其生存率显著高于其他两组。对于突变的研究发现,引起HHT相关PAH的ALK1主要存在于胞内蛋白激酶域,且主要分布在外显子7、8和10。与HHT中ALK1突变的双峰分布存在明显差别(外显子3,外显子7和8)。研究结论:1.遗传性出血性毛细血管扩张症相关肺动脉高压患者的整体预后不佳。2.ALA1是遗传性出血性毛细血管扩张症相关肺动脉高压最重要的基因,占比约75%。携带AKL1突变的患者其临床功能指标和临床预后劣于携带ENG突变的患者。3.位于ALK-1蛋白胞内激酶域的ALK1基因突变与HHT相关PAH关系更为密切。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R544.1;R543.7
【部分图文】：

平均随访时间为４６个月。定义事件为死亡或进行肺移植，通过生存分析可??以得到如下生存曲线。可以看到遗传性出血性毛细血管扩张症患者的１年、３年、??５年无事件生存率分别为９０．?４％、７３．?８％和６０．?２％。（见图２）??总生存曲线??—＾Ｓｕｒｖｉｖａｌ?Ｆｕｎｃｔｉｏｎ??１００．０￣ｉ?－４－?Ｃｅｎｓｏｒｅｄ??ｈ??８０．０－?‘？??＼??４??Ｓ＇?ｌ??６０．０－??盒?一??§?？??４０．０－??Ｉ?ｒ＿Ｈ???ｆ－??２０．０－??ｉ?ｉ?ｒ?ｉ?ｉ?ｒ—ｉ?ｒｒ?ｉ?ｉ??０?１２?２４?３６?４８?６０?７２?８４?９６?１０８?１２０?１３２?１４４?１５６?１６８??Ｂｇ访〈月）??Ｎｏ?ａｔ?ｒｉｓｋ?０?１２?２４?３６?４８?６０?７２?８４?９６?１０８?１２０?１３２?１４４?１５６?１６８?ｍｏｎｔｈ??７７?６２?５１?４０?２７?２１?１５?１３?１０?６?４?２?２?１?０??图２?ＨＨＴ相关ＰＡＨ患者的总生存曲线??１７??

图５?ＡＬＫ１突变分布??
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本文编号：2851658