盐摄入量对难治性高血压患者的影响及盐摄入量对阻力血管舒缩功能的影响

发布时间：2020-10-23 04:37

　　 背景和目的:高血压是心血管疾病发生和发展的重要危险因素之一,难治性高血压则是高血压治疗的一个棘手问题,常常导致更严重的靶器官损害和心血管事件发生,积极有效地控制血压是高血压防治的重要环节。影响血压达标的因素众多,其中高盐摄入饮食与高血压的发生发展关系密切,我们通过探索影响难治性高血压患者血压达标的影响因素为临床诊疗提供证据。阻力血管的收缩和舒张功能对于高血压的形成和发展具有重要作用。一些离体血管的研究显示高盐摄入对阻力血管的结构和功能产生影响,但是离体血管与活体中的环境有较大的区别,并不能真实反映高血压个体的血管功能。我们通过在活体中观察不同盐摄入对血管舒缩功能的影响,并检测内皮和RAS(肾素-血管紧张素系统)相关蛋白的表达水平,初探高血压的发生机制。研究方法:第一部分(临床研究):1.通过北京协和医院心内科门诊入选147名难治性高血压患者,建立高血压电子信息管理系统管理患者病历资料;2.患者按盐摄入量不同分为:低盐组(24h尿钠≤100mmol/24h,n=17)、中等盐组(24h 尿钠 100-200 mmol/24h,n=56)、高盐组(24h 尿钠≥200 mmol/24h,n=38)。分析盐摄入量对患者诊室血压、家庭血压(晨起服药前、上午10:00、下午16:00、晚上睡前)、动态血压达标的影响,同时将可能影响血压达标的因素进行相关性分析,并将有相关性或有意义的影响因素(年龄、肥胖、eGFR降低、蛋白尿、高脂血症、饮酒史、吸烟史、24h尿钠排泄量)进行多因素logistic回归分析;3.对患者进行长期随访,对影响难治性高血压靶器官损害(左心室肥厚、蛋白尿、微量白蛋白尿、eGFR降低)的危险因素进行多因素logistic回归分析;4.通过多因素logistic回归模型,分析影响难治性高血压患者末次随访血压达标的影响因素,评估观察患者血压的达标情况。第二部分(动物实验):1.不同盐摄入量饮食干预6周实验组,将8周龄雄性Dahl/SS大鼠区组随机化分为4组:8%NaCl高盐饮食组(HS-6组,n=7)、0.3%NaCl低盐饮食组(LS-6组,n=8)、高盐饮食加贝那普利10mg/(kg·d)灌胃组(HB-6组,n=6)、0.6%NaCl正常饮食对照组(NS-6组,n=8)。饮食干预6周后,记录大鼠血压、心率、体重,进行血液学和尿液检测;2.在12周饮食干预实验组中,8周龄雄性Dahl/SS大鼠区组随机化分为6组:高盐饮食组(HS-12组,n=6)、低盐饮食组(LS-12组,n=8)、高盐饮食加贝那普利灌胃组(HB-12组,n=8)、高盐饮食6周后改为低盐饮食6周的高低盐组(HLS-12组,n=6)、高盐饮食6周后改为低盐饮食6周同时贝那普利灌胃12周的高低盐贝那普利组(HLB-12组,n=8)和正常盐饮食对照组(NS-12组,n=8)。饮食干预6周和12周后,记录大鼠血压、心率、体重,进行血液学和尿液检测;3.经饮食干预后,经大鼠股静脉分别注射去甲肾上腺素(NA)和乙酰胆碱(ACh)10 μg/kg,使用全视野激光散斑灌注血流仪在体探测大鼠肠系膜二级血管(MSV)血流灌注的变化,并采用显微镜和高速摄像机记录肠系膜二级动脉(MSA)内径的变化;4.大鼠肠系膜血管功能检测完成后,取肠系膜二级动脉进行HE染色、Masson染色分析,以及eNOS、ACE、AT1R、AT2R蛋白免疫组化分析。结果:第一部分(临床研究):1.难治性高血压患者中,导致诊室血压达标的影响因素中,高盐摄入比低盐摄入致血压不达标风险增加24.550倍(P0.001),中等盐摄入比低盐摄入患者诊室血压不达标风险增加7.072倍(P=0.010);2.影响家庭早上服药前血压达标的因素中,高盐比低盐致血压不达标的风险增加124.098倍(P0.001),中等盐比低盐风险增加11.599倍(P=0.009),eGFR降低使血压不达标风险增加8.123倍(P=0.013),有饮酒史的患者血压不达标的风险增加 12.212 倍(P=0.019);3.影响家庭10:00血压的因素中,高盐比低盐致血压不达标的风险增加15.329倍(P=0.002),有蛋白尿的患者风险增加11.530倍(P=0.014),有高脂血症的患者风险增加7.952倍(P=0.001);4.影响家庭16:00血压达标的因素中,高盐比低盐致血压不达标的风险增加18.784倍(P=0.001),有家族史的患者风险增加12.326倍(P=0.007),男性是保护因素(0R 0.143,95%CI 0.030-0.681,P=0.015);5.影响家庭睡前血压达标的因素中,高盐比低盐致血压不达标的风险增加17.194倍(P=0.003),中等盐比低盐风险增加5.824倍(P=0.031),低于大学文化水平的患者风险增加3.776倍(P=0.034),有吸烟史、家族史、高脂血症和蛋白尿的患者风险分别增加 8.105 倍(P=0.013)、6.235 倍(P=0.037)、3.971 倍(P=0.032)和 18.671 倍(P=0.013);6.在影响动态血压达标的因素中,高盐和中等盐摄入相比低盐摄入,对全天平均血压、白天平均血压、夜间平均血压均无显著影响。高龄(男性55,女性65岁)是全天平均血压(OR 0.065,95%CI 0.012-0.363,P=0.002)和白天平均血压达标(0R 0.164,95%CI 0.039-0.698,P=0.014)的保护因素;7.对难治性高血压患者靶器官损害的危险因素进行多项logistic回归分析结果显示,高中等盐摄入、有吸烟史分别使左心室肥厚的风险增加1.008倍(P=0.039)和32.817倍(P=0.035);高中等盐摄入、有吸烟史分别使患者的蛋白尿风险增加1.017倍(P=0.008)和1.939倍(P=0.018);高中等盐摄入和糖尿病分别使患者ACR升高的风险增加1.008倍(P=0.035)和5.685倍(P=0.006);患者合并糖尿病导致24h尿微量白蛋白的风险增加5.363倍(P=0.017),eGFR下降的风险增加7.748倍(P=0.024);8.经17.4±7.3个月的随访和限盐教育,患者24h尿钠较入组时显著降低(P0.001),诊室血压达标率由30.89%提高至47.06%(P=0.006),家庭血压达标率由 38.24%提高至 50.74%(P=0.044)。第二部分(动物实验):1.NA诱导Dahl/SS大鼠MSV血流灌注的研究中,高盐摄入增强MSV对NA的反应性,低盐摄入可减轻该反应。LS-12组NA介导MSV血流灌注下降率小于NS-12组(P=0.0367),HS-12 组(P=0.0001)、HB-12 组(P0.0001)和 HLS-12组(P=0.0299)下降率大于NS-12组,HLS-12组(P=0.0334)和HLB-12组(P=0.0293)的下降率小于HS-12组;HS-12组较HS-6组大鼠的下降率更高(P=0.0002),HB-12组较HB-6组下降率增加(P=0.0003);2.ACh诱导Dahl/SS大鼠MSV血流灌注的研究中,高盐摄入减弱MSV对Ach的反应性,低盐摄入改善MSV内皮依赖性血管舒张功能。LS-12组大鼠ACh介导MSV血流灌注上升率高于NS-12组(P=0.0234),HS-12组低于NS-12组(P=0.0302)、HB-12 组(P=0.0288)、HLS-12 组(P=0.0035)和 HLB-12 组(P=0.0005),HB-12 组与HLS-12组、HLB-12组无差异;对比6周组和12周组,LS-12组最大上升率较LS-6 组升高(P=0.0279);3.NA介导Dahl/SS大鼠MSA收缩反应中,高盐摄入增加NA介导MSA的收缩反应,低盐摄入可改善该收缩反应。HS-12组最大收缩率大于NS-12组(P0.0001),HLS-12 组(P=0.0257)和 HLB-12 组(P=0.0013)的最大收缩率低于 HS-12 组,HLB-12组的最大收缩率低于HB-12组(P=0.0143);对比NA介导MSA收缩的持续时间,LS-12 组低于 NS-12 组(P=0.0007),HS-12 组(P=0.0010)和 HB-12 组(P=0.0277)的收缩持续时间长于NS-12组,HB-12组(P=0.0191)、HLS-12组(P=0.0066)和HLB-12组(P=0.0009)的收缩持续时间短于HS-12组,HLB-12组的收缩持续时间短于HB-12组(P=0.0383);对比6周和12周组,HS-12组的收缩持续时间较HS-6组明显延长(P=0.0031),HB-12 组较 HB-6 组延长(P=0.0019);4.ACh介导Dahl/SS大鼠MSA舒张反应中,低盐摄入改善Ach介导MSA的舒张功能,高盐则减弱MSA对内皮依赖性舒张物质的反应。LS-12组的最大舒张率高于NS-12 组(P0.0001),HS-12 组低于 NS-12 组(P0.0001),HB-12 组(P=0.0389)、HLS-12组(P0.0001)和HLB-12组(P0.0001)的最大舒张率均高于HS-12组,HLS-12 组(P=0.0390)和 HLB-12 组(P=0.0045)的最大舒张率高于 HB-12 组;HS-12组ACh介导MSA舒张的持续时间短于NS-12组(P=0.0237)、HB-12组(P=0.0119)和 HLB 组(P=0.0128);5.HE染色结果显示,HS-12组大鼠肠系膜二级动脉中膜厚度/腔径显著高于NS-12 组(P=0.0005)、HB-12 组(P=0.0408)和 HLS-12 组(P=0.0003);Masson 染色显示,HS-12组肠系膜动脉中膜胶原沉积多于NS-12组(P0.0001)、HB-12组(P=0.0004)和 HLB-12 组(P0.0001);6.免疫组化结果显示,HS-12组大鼠肠系膜二级动脉eNOS蛋白表达容积分数低于 NS-12 组(P=0.0042)、HLS-12 组(P=0.0308)和 HLB-12 组(P=0.0276);HS-12组大鼠肠系膜二级动脉ACE蛋白表达高于NS-12组(P0.0001)、HB-12组(P=0.0007)和 HLS-12 组(P0.0001);HLS-12 组 AT1R 蛋白表达低于 HS-12 组(P=0.0041)和HLB-12 组(P=0.0064);HLS-12 组 AT2R 蛋白表达高于 HS-12 组(P=0.0079)。结论:第一部分(临床研究):1.对比低盐摄入,中等盐摄入和高盐摄入是影响难治性高血压患者诊室血压和家庭血压达标的重要危险因素;2.长期随访发现盐摄入增加是导致难治性高血压患者左心室肥厚、蛋白尿和微量白蛋白尿的危险因素;3.减少钠盐摄入,有助于降低难治性高血压患者的血压水平,提高诊室和家庭血压的达标率。第二部分(动物实验):1.高盐摄入损害Dahl/SS大鼠肠系膜二级血管的收缩功能,增强了盐敏感大鼠肠系膜二级血管对儿茶酚胺的反应性;2.高盐摄入损害Dahl/SS大鼠肠系膜二级血管的舒张功能,降低了盐敏感大鼠肠系膜二级血管对内皮依赖性舒张剂的反应性;3.低盐摄入有助改善Dahl/SS大鼠肠系膜二级血管的舒张和收缩功能,贝那普利不足以逆转高盐所致肠系膜二级血管功能的损害;4.高盐饮食引起Dahl/SS大鼠肠系膜二级动脉重构,低盐不能逆转,而贝那普利可改善肠系膜二级动脉重构;5.高盐摄入引起Dahl/SS大鼠肠系膜二级动脉RAS表达升高及内皮型一氧化氮合酶表达降低,低盐摄入则使RAS表达降低、内皮型一氧化氮合酶表达增加。结合两部分研究的发现,再次强调了限制钠盐摄入在难治性高血压治疗中的作用,盐摄入增加引起阻力血管舒缩功能的改变是血压控制不佳的原因之一。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R544.1
【部分图文】：

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的指标及完成相应的检测后处死；ＮＳ－１２、ＬＳ－１２、ＨＳ－１２、ＨＢ－１２、ＨＬＳ－１２、ＨＬＢ－１２??为１２周实验组，经饮食干预于１２周末进行相应指标的记录和检测后处死。分组流??程图见图３。??—＊?ＮＳ－６?（ｎ＝８）?－———ＮＳ－６?（ｎ＝８）???动物分组｜——＝卞盐饮食＾＝Ｔ??Ｈ￥，６?（ｎ＝７）?｜＿取样、检测??■Ｈ?ＨＢ＿６?（以）１??－＂Ｉ?ＮＳ－１２?（ｎ＝８）???｛ｎＳ－１２?（ｎ＝８）???Ｄａｈ?丨／ＳＳ大鼠一????ｄ，?ｆ???????…丨」??（ｎ＝８０）?—?ＬＳ－１２?（ｎ＝８）?“人．食?＊?ＬＳ－１２?（ｎ＝８）???Ｈ?ＨＳ－１２?（ｎ＝８Ｔ｜?高巧食?ＨＳ－１２?（ｎ＝６）＂??１２周末??ＨＢ－１２?（ｎ＝８）ｌ——高盐饮食＋娜普利雜——１取『检测??—?ＨＬＳ－１２?（ｎ＝８）?高盐饮食？高盐改为低盐饮食低盐饮食ＨＬＳ－１２?（ｎ＝６）?????高盐饮食??１低盐饮食???Ｕ｜ＨＬＢ－１２?（ｎ＝８）｜?离盐改为低盐饮食?￣??■?－１?周?｜＿０？?［６＾?■?１２?周?＾??１周适应性喂养?区组随机化分组??图３?Ｄａｈｌ／ＳＳ大鼠动物分组??６０??

ｇ／ｋｇ去甲肾上腺素，每次注射间隔时间为２０ｍｉｎ以免药效叠加［７４‘７５］，在显微镜和高??速摄像机下记录管径的最大收缩计算最大收缩率，描绘肠系膜动脉收缩－剂量效应??图，见图４Ａ；??７）
【参考文献】

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1 牟建军;;限盐管理控制高血压中国专家指导意见[J];中华高血压杂志;2015年11期

2 沈安娜;郑德仲;胡兆霆;;原发性高血压患者昼夜节律与自主神经功能及心肌能量消耗的相关性[J];南方医科大学学报;2014年05期

3 牟建军;裴子荣;刘富强;褚超;王兰;;盐敏感性高血压患者昼夜血压变异性与尿钠排泄节律的关系[J];中国心血管杂志;2014年01期

本文编号：2852560